11月2日，百奧賽圖旗下在研創(chuàng)新藥物YH003的一項II期國際多中心臨床試驗申請獲得了中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，該藥物是一款抗CD40人源化單克隆抗體注射液。
激動劑型的CD40單抗
CD40，也稱為TNFRSF5，是TNF受體超家族蛋白成員，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的重要免疫細(xì)胞通訊介質(zhì)，在多種細(xì)胞類型上均有表達(dá)，包括免疫細(xì)胞、抗原呈遞細(xì)胞（APC）及一些腫瘤細(xì)胞。目前針對CD40的藥物研發(fā)類型可以分為激動劑、拮抗劑，這兩類藥物可以分別應(yīng)對需要增強免疫活性的癌癥環(huán)境及需要抑制免疫系統(tǒng)的自身免疫疾病環(huán)境。
作為腫瘤免疫療法中的一個關(guān)鍵調(diào)節(jié)點，CD40激動劑由于能夠增強樹突狀細(xì)胞的激活和伴隨的腫瘤特異性T細(xì)胞啟動，使得該靶點在癌癥免疫治療中具備了很大的開發(fā)潛力。
YH003動物試驗數(shù)據(jù)表現(xiàn)不俗
YH003是一款靶向CD40的人源化IgG2激動型抗體，通過特異性結(jié)合CD40受體，促進(jìn)抗原提呈細(xì)胞的活化，正向調(diào)控抗腫瘤T細(xì)胞的效應(yīng)活性。
據(jù)報道，在臨床前抗體篩選階段，百奧賽圖通過自主研發(fā)的CD40人源化小鼠上的腫瘤模型，快速在小鼠體內(nèi)篩選到完全抑制腫瘤生長，同時又沒有肝**等副作用的單克隆抗體。
無論是單藥治療還是與抗PD-1單抗藥物聯(lián)合使用，YH003在小鼠體內(nèi)對多種腫瘤模型都表現(xiàn)出了強大的抗腫瘤效果。此外，小鼠的藥效學(xué)研究還表明，YH003顯著增加了腫瘤浸潤細(xì)胞中的抗腫瘤T細(xì)胞的比例，且安全性良好。
國際多中心II期臨床研究
據(jù)悉，此次獲批在中國開展的II期、國際多中心、開放標(biāo)簽研究擬考察YH003聯(lián)合特瑞普利注射液的安全性和有效性，治療的適應(yīng)癥為不可切除/轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和胰 腺導(dǎo)管腺癌，這是YH003繼美國FDA和澳大利亞批準(zhǔn)之后，又獲得的一項重大進(jìn)展。
此前，該試驗已獲得澳大利亞監(jiān)管機構(gòu)及醫(yī)院倫理以及美國FDA批準(zhǔn)，并且進(jìn)展順利，梅奧中心正在啟動同時參加此項試驗兩個適應(yīng)癥的過程中。YH003在澳洲開展的I期劑量遞增研究，共入組20例受試者，目前已完成所有劑量組的DLT評估，受試者未出現(xiàn)嚴(yán)重的副反應(yīng)。
潛在廣泛的適應(yīng)癥
CD40在體內(nèi)廣泛表達(dá)，參與了多種自身免疫性疾病，基于CD40抗體研究的適應(yīng)癥涉及到了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、干燥綜合征、炎癥性腸炎、自身免疫性皮膚病及多發(fā)性硬化癥等；然而，同樣由于CD40在體內(nèi)的廣泛性表達(dá)，選擇性低的抗體藥物容易導(dǎo)致副反應(yīng)的產(chǎn)生，限制了抗體的臨床應(yīng)用，比如產(chǎn)生細(xì)胞因子釋放綜合征及肝**等。全球已經(jīng)有多款在研CD40抗體藥物處于開發(fā)階段，多適應(yīng)癥開發(fā)是其明顯特點。
諾華旗下的IgG1 Fc段修飾的單克隆抗體Iscalimab曾用于多項自身免疫性疾病的開發(fā)，適應(yīng)癥涉及到狼瘡腎炎、干燥綜合征、肝 臟移植排斥及I型糖尿病等。然而，今年9月初，Iscalimab用于腎移植患者II期CIRRUS-1研究的中期數(shù)據(jù)披露之后，諾華已決定終止該項研究。
2020年10月中旬，Apexigen旗下的CD40靶向單克隆抗體APX005M獲得FDA授予的孤兒藥資格，用于食道和胃食管連接癌（GEJ）及胰 腺癌的治療，APX005M的開發(fā)潛力值得期待。
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