MAH制度的落地使得研發(fā)有更多的自主性，上市許可與生產(chǎn)許可的分離，鼓勵(lì)各自發(fā)揮自己的特長(zhǎng)，不必再花費(fèi)重金去建造生產(chǎn)場(chǎng)地，通過(guò)委托生產(chǎn)，實(shí)現(xiàn)資源更加合理的配置，持有人和受托方應(yīng)當(dāng)履行藥品管理法律法規(guī)規(guī)章和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定的相關(guān)義務(wù)，并各自承擔(dān)相應(yīng)職責(zé)。持有人依法對(duì)藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營(yíng)、使用全過(guò)程中藥品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性負(fù)責(zé)。委托生產(chǎn)期間，持有人應(yīng)當(dāng)對(duì)受托生產(chǎn)的全過(guò)程進(jìn)行指導(dǎo)和監(jiān)督，督促受托方持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品，定期對(duì)受托方的質(zhì)量管理體系進(jìn)行審核，負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的上市放行。

       正好筆者所在的車(chē)間，集采中標(biāo)的產(chǎn)品現(xiàn)在也面臨著這樣的情況，由于我單位在近期的"集采活動(dòng)"又有兩個(gè)品種中標(biāo)了，生產(chǎn)線(xiàn)上排產(chǎn)情況相對(duì)緊張了些，因此在未中標(biāo)前，公司高層就未雨綢繆，開(kāi)始尋找受托加工企業(yè)（也就是下文的受托方），將現(xiàn)在正在生產(chǎn)的中標(biāo)產(chǎn)品轉(zhuǎn)出去，以解決生產(chǎn)場(chǎng)地緊張的問(wèn)題，保證集采中標(biāo)產(chǎn)品供貨的及時(shí)性。

       結(jié)合自身情況，談?wù)剬?duì)于在委托生產(chǎn)開(kāi)始前雙方應(yīng)做的一些前期工作。在委托生產(chǎn)開(kāi)始前，雙方應(yīng)當(dāng)簽訂質(zhì)量協(xié)議，質(zhì)量協(xié)議的內(nèi)容包括但不限于：

       約定雙方應(yīng)當(dāng)遵守所有藥品相關(guān)的法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范要求，建立良好的溝通機(jī)制，確保委托生產(chǎn)藥品的安全、有效、質(zhì)量可控。受托方應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格執(zhí)行質(zhì)量協(xié)議，確保委托生產(chǎn)藥品遵守GMP，按照國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)核準(zhǔn)的注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝進(jìn)行生產(chǎn)，負(fù)責(zé)委托生產(chǎn)藥品的出廠(chǎng)放行。

       技術(shù)文件的要求：當(dāng)相關(guān)注冊(cè)信息發(fā)生變更時(shí)，持有人應(yīng)當(dāng)在相關(guān)注冊(cè)信息獲準(zhǔn)變更之日在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)（如5-15個(gè)工作日內(nèi)）以書(shū)面形式通知受托方。受托方應(yīng)對(duì)所有協(xié)議涉及產(chǎn)品的技術(shù)文件應(yīng)當(dāng)進(jìn)行保密，并根據(jù)藥品管理法律法規(guī)和技術(shù)規(guī)范的要求建立相應(yīng)的質(zhì)量體系和質(zhì)量文件，對(duì)于協(xié)議涉及的工藝規(guī)程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、批記錄、驗(yàn)證方案、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估等關(guān)鍵質(zhì)量文件，應(yīng)經(jīng)持有人和受托方雙方審核批準(zhǔn)。

       受托方應(yīng)當(dāng)按照質(zhì)量協(xié)議，根據(jù)持有人提供的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，起草委托生產(chǎn)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝規(guī)程、空白批記錄等相關(guān)質(zhì)量文件，并經(jīng)雙方審核和批準(zhǔn)。

       受托方應(yīng)按照生產(chǎn)工藝規(guī)程進(jìn)行生產(chǎn)操作，并及時(shí)、如實(shí)、完整記錄。當(dāng)任何與批準(zhǔn)的工藝規(guī)程發(fā)生偏離時(shí)，受托方應(yīng)當(dāng)按照"偏差和OOS管理"等規(guī)定進(jìn)行偏差調(diào)查和處理。

       當(dāng)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝需要變更時(shí)，雙方應(yīng)當(dāng)按照"變更控制原則"進(jìn)行管理。如需進(jìn)行工藝驗(yàn)證和穩(wěn)定性考察，就當(dāng)及時(shí)進(jìn)行，并視變更程度，依據(jù)變更指導(dǎo)原則進(jìn)行報(bào)備。

       生產(chǎn)、檢驗(yàn)和設(shè)備記錄，受托方應(yīng)當(dāng)建立質(zhì)量協(xié)議中涉及產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)設(shè)備的使用、清潔和消毒等記錄，記錄內(nèi)容包括但不限于設(shè)備狀態(tài)，使用過(guò)的所有產(chǎn)品/物料的批次信息和設(shè)備運(yùn)行狀況、運(yùn)行參數(shù)等。

       批生產(chǎn)記錄，受托方應(yīng)當(dāng)建立批生產(chǎn)記錄的管理程序，并根據(jù)批準(zhǔn)的工藝規(guī)程制定產(chǎn)品批生產(chǎn)記錄，批生產(chǎn)記錄應(yīng)當(dāng)包括產(chǎn)品的所有生產(chǎn)步驟。

       受托方應(yīng)當(dāng)按照批記錄和GMP要求完整地記錄所有的生產(chǎn)過(guò)程。并確保檢驗(yàn)、生產(chǎn)過(guò)程所產(chǎn)生相關(guān)原始記錄（紙質(zhì)及電子數(shù)據(jù)）的完整性和可靠性。

       受托方應(yīng)在完成出廠(chǎng)放行后在XX個(gè)工作日內(nèi)將完整的批檔案（包括批生產(chǎn)記錄、包裝記錄、生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)督記錄、檢驗(yàn)記錄、放行記錄等）以及本批涉及的物料檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告以及生產(chǎn)記錄審核頁(yè)、檢驗(yàn)記錄審核頁(yè)、出廠(chǎng)放行記錄（偏差、OOS、變更等如有）復(fù)印件或掃描件交給持有人，持有人審核通過(guò)后方可執(zhí)行上市放行。持有人將上市放行記錄和委托制劑生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)抽查記錄及本批涉及的物料檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告以及生產(chǎn)記錄審核頁(yè)、檢驗(yàn)記錄審核頁(yè)、出廠(chǎng)放行記錄（偏差、OOS、變更等如有）的掃描版或復(fù)印件進(jìn)行存檔。

       應(yīng)當(dāng)由持有人書(shū)面批準(zhǔn)的文件包括但不限于：

       對(duì)受托方的五點(diǎn)要求：第一、受托方應(yīng)確保相關(guān)人員經(jīng)過(guò)培訓(xùn)和資質(zhì)確認(rèn)。即受托方須對(duì)委托生產(chǎn)各崗位的關(guān)鍵人員、檢驗(yàn)人員、質(zhì)量管理人員進(jìn)行確認(rèn)，具備相應(yīng)的崗位技能，并進(jìn)行培訓(xùn)和考核，考核合格的人員方可上崗。

       第二、廠(chǎng)房、設(shè)施與設(shè)備。受托方廠(chǎng)房設(shè)施和設(shè)備等生產(chǎn)條件和能力應(yīng)當(dāng)滿(mǎn)足國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)和經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門(mén)核準(zhǔn)的藥品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝的要求。受托方應(yīng)當(dāng)按照經(jīng)批準(zhǔn)的驗(yàn)證主計(jì)劃，按時(shí)完成與該產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)相關(guān)的廠(chǎng)房設(shè)施、設(shè)備、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)等確認(rèn)工作。

       第三、受托方應(yīng)當(dāng)確保轉(zhuǎn)移來(lái)的生產(chǎn)工藝、清洗方法、分析方法等均已通過(guò)相關(guān)驗(yàn)證工作。對(duì)發(fā)生可能影響產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控的變更，經(jīng)雙方評(píng)估需進(jìn)行再驗(yàn)證的，受托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行再驗(yàn)證活動(dòng)。受托方應(yīng)當(dāng)根據(jù)委托生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠(chǎng)房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)的報(bào)告。

       第四、物料與產(chǎn)品，持有人負(fù)責(zé)物料供應(yīng)商的選擇、管理和審核，供應(yīng)商應(yīng)當(dāng)符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局制定的質(zhì)量管理規(guī)范以及關(guān)聯(lián)審評(píng)審批有關(guān)要求。持有人在物料供應(yīng)商的批準(zhǔn)、備案后，建立合格供應(yīng)商目錄，并以書(shū)面形式發(fā)放至受托方。持有人負(fù)責(zé)更新維護(hù)合格供應(yīng)商檔案，制定物料供應(yīng)商的質(zhì)量體系現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)計(jì)劃并組織進(jìn)行，審批由受托方匯總分析的物料合格供應(yīng)商年度質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果。受托方可參與供應(yīng)商的質(zhì)量審核，參與供應(yīng)商質(zhì)量體系的現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)，進(jìn)行物料合格供應(yīng)商的年度評(píng)價(jià)匯總、分析。持有人將建立好的一份合格供應(yīng)商檔案交給受托方審核并留存。

       第五、產(chǎn)品放行，持有人和受托方雙方約定，產(chǎn)品的生產(chǎn)、檢驗(yàn)、出廠(chǎng)放行、運(yùn)輸和產(chǎn)品出廠(chǎng)前的貯存管理均由受托方負(fù)責(zé)。受托方按照規(guī)定的貯藏要求對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行倉(cāng)庫(kù)管理。

       廠(chǎng)房設(shè)施、設(shè)備的確認(rèn)

       受托方負(fù)責(zé)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范及相關(guān)的技術(shù)規(guī)范的要求對(duì)產(chǎn)品生產(chǎn)和檢驗(yàn)使用的相關(guān)廠(chǎng)房、設(shè)施、設(shè)備、計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)和預(yù)防性維護(hù)、維修，確保其始終處于驗(yàn)證受控的狀態(tài)；負(fù)責(zé)對(duì)儀器儀表進(jìn)行定期校驗(yàn)，確保其在有效期內(nèi)使用。關(guān)鍵設(shè)備的確認(rèn)結(jié)果出現(xiàn)偏差的，應(yīng)當(dāng)按照SOP"偏差和OOS管理"進(jìn)行處理，需將調(diào)查結(jié)果和整改措施反饋持有人，持有人協(xié)助進(jìn)行影響性評(píng)估和措施有效性評(píng)估。

       工藝驗(yàn)證和分析方法驗(yàn)證

       受托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行產(chǎn)品、中間產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證，首次工藝驗(yàn)證通過(guò)后應(yīng)當(dāng)進(jìn)行持續(xù)工藝確認(rèn)，如發(fā)現(xiàn)異常情況，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定進(jìn)行調(diào)查，如發(fā)生偏差和OOS則按照"偏差和OOS管理"規(guī)定進(jìn)行處理。工藝驗(yàn)證應(yīng)當(dāng)包括首次驗(yàn)證、影響產(chǎn)品質(zhì)量的重大變更后的驗(yàn)證、必要的再驗(yàn)證以及在產(chǎn)品生命周期中的持續(xù)工藝確認(rèn)，以確保工藝始終處于驗(yàn)證狀態(tài)。

       設(shè)備設(shè)施或工藝未發(fā)生變更時(shí)，按驗(yàn)證周期進(jìn)行周期性再驗(yàn)證。產(chǎn)品的工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)雙方審核和批準(zhǔn)。

       受托方應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品的分析方法驗(yàn)證/確認(rèn)，當(dāng)分析方法變更或關(guān)鍵儀器變更時(shí)需進(jìn)行驗(yàn)證/確認(rèn)。無(wú)變更時(shí)，定期進(jìn)行分析方法再驗(yàn)證。產(chǎn)品的分析方法驗(yàn)證方案和報(bào)告由受托方提供審批后的掃描件或復(fù)印件報(bào)持有人審批，受托方留存方案和報(bào)告原件。

       清潔驗(yàn)證

       受托方應(yīng)當(dāng)對(duì)直接接觸藥品的生產(chǎn)設(shè)備和用具進(jìn)行清潔驗(yàn)證，以防止污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證的方法應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或者確認(rèn)。方案和報(bào)告應(yīng)當(dāng)經(jīng)質(zhì)量協(xié)議雙方審核批準(zhǔn)。當(dāng)發(fā)生可能引發(fā)污染和交叉污染的情況時(shí)，如引入新產(chǎn)品或取消現(xiàn)有產(chǎn)品、設(shè)備、生產(chǎn)工藝或清潔規(guī)程的變更、清潔/污染設(shè)備保留時(shí)間的改變、清潔劑的變更、產(chǎn)品處方的變更時(shí)需做再驗(yàn)證。

      （未完待續(xù)）