結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率高。近年來的研究表明，以結(jié)直腸癌干細(xì)胞為主導(dǎo)的結(jié)直腸癌病理過程具有多步驟、多階段的特點(diǎn)。由于缺乏高度特異性的標(biāo)記物和復(fù)雜的生物學(xué)特性，目前尚無針對結(jié)直腸干細(xì)胞的藥物用于臨床。鐵死亡是一種非凋亡形式的細(xì)胞死亡方式，由鐵依賴性脂質(zhì)過氧化物的積累引起。其在形態(tài)學(xué)、生物化學(xué)和遺傳學(xué)上具有不同于典型壞死、凋亡和自噬的獨(dú)特特征。研究顯示，鐵死亡與結(jié)直腸癌耐藥密切相關(guān)，而鐵死亡促進(jìn)劑可以抵抗結(jié)直腸癌耐藥，例如，藥物RSL3可以誘導(dǎo)結(jié)直腸癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡。因此，藥物開發(fā)人員一直在試圖尋找促進(jìn)鐵死亡的"有效靶標(biāo)"和"特 效 藥"來應(yīng)對直腸癌耐藥問題。
圖一 Erastin結(jié)構(gòu)式
近期，研究人員發(fā)現(xiàn)SLC7A11是誘導(dǎo)結(jié)直腸癌干細(xì)胞發(fā)生鐵死亡的有效靶標(biāo)，鐵死亡促進(jìn)劑Erastin（結(jié)構(gòu)式如圖一所示）是可以通過該靶標(biāo)有效逆轉(zhuǎn)結(jié)直腸癌耐藥。
圖二 結(jié)直腸癌細(xì)胞--腫瘤微球--耐藥細(xì)胞干性研究
圖圖二所示，研究人員首先對結(jié)直腸癌細(xì)胞--腫瘤微球--耐藥細(xì)胞的干性進(jìn)行了比較研究。結(jié)果顯示，腫瘤微球和耐藥細(xì)胞的干性標(biāo)志物ALDH1明顯高于普通癌細(xì)胞；形成的球體大小明顯大于普通癌細(xì)胞、數(shù)量明顯多于普通癌細(xì)胞；干性蛋白Sox2和Oct4明顯高于普通癌細(xì)胞；成瘤能力明顯高于普通癌細(xì)胞。這些數(shù)據(jù)表明，腫瘤微球和耐藥細(xì)胞的干性明顯高于普通癌細(xì)胞。
圖三 結(jié)直腸癌干細(xì)胞SLC7A11高表達(dá)
研究人員對結(jié)直腸癌干細(xì)胞的進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)直腸癌細(xì)胞干性越高，則半胱氨酸越高、谷胱甘肽越高，而ROS越低，說明干性越高，抗鐵死亡特征越明顯。特別的，研究人員發(fā)現(xiàn)干性越高，SLC7A11的表達(dá)越高，顯示SLC7A11可以做為靶向鐵死亡來抵抗結(jié)直腸癌干細(xì)胞的潛在靶標(biāo)。
圖四 SLC7A11敲除后鐵死亡特征
SLC7A11敲除后發(fā)現(xiàn)，敲除后的腫瘤干細(xì)胞半胱氨酸明顯降低、谷胱甘肽明顯降低，而ROS明顯上調(diào)，腫瘤干細(xì)胞生存能力明顯降低。顯示 SLC7A11敲除后腫瘤鐵死亡特征上調(diào)。
圖五 SLC7A11敲除后腫瘤干性
SLC7A11敲除后腫瘤干性研究顯示， SLC7A11敲除后干性標(biāo)志物ALDH1明顯下調(diào)，球體大小變小，球體數(shù)量降低，干性蛋白Sox2和Oct4下調(diào)，成瘤能力也明顯下降。顯示 SLC7A11敲除后腫瘤干性下降。
圖六 Erastin抑制效果及半胱氨酸饑餓實(shí)驗
Erastin抑制實(shí)驗顯示，鐵死亡促進(jìn)劑Erastin對干性高的結(jié)直腸癌細(xì)胞的抑制效果更加明顯，Erastin給藥后，細(xì)胞半胱氨酸含量下降、谷胱甘肽含量下降，ROS含量上調(diào)。半胱氨酸饑餓實(shí)驗顯示，半胱氨酸低則癌細(xì)胞生存能力低、ROS含量更高、谷胱甘肽含量更低，說明半胱氨酸可以抑制鐵死亡。
圖七 Erastin治療效果
最后，研究人員發(fā)現(xiàn)，Erastin給藥后，結(jié)直腸癌干性明顯下降，干性標(biāo)志物ALDH1活性明顯下降，微球大小下降、數(shù)量下降。特別地，研究顯示Erastin可以逆轉(zhuǎn)順鉑耐藥。
總地來說，上述研究證明SLC7A11是應(yīng)對結(jié)直腸癌耐藥的有效靶標(biāo)，鐵死亡促進(jìn)劑Erastin可有效促進(jìn)結(jié)直腸癌耐藥細(xì)胞發(fā)生鐵死亡，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)耐藥的治療效果。這些喜人的結(jié)果給未來應(yīng)對結(jié)直腸癌耐藥找到了方向，也為結(jié)直腸癌藥物開發(fā)提供了參考。
參考文獻(xiàn)：
1.Iron Regulates the Warburg Effect and Ferroptosis in Colorectal Cancer. Frontiers in Oncology,2021.
2.Targeting SLC7A11 specifically suppresses the progression of colorectal cancer stem cells via inducing ferroptosis. European Journal of Pharmaceutical Sciences,2020.
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