急性髓系白血病（AML）屬于血液系統(tǒng)惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著人類健康。全球每年AML新診斷患者超25萬(wàn)，AML患者5年生存期不到50%。近年來(lái)，AML的治療取得了較大進(jìn)展，但依舊難以克服轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、耐藥等問(wèn)題，造成AML患者死亡率居高不下。因此，開(kāi)發(fā)新型AML藥物依然是藥物開(kāi)發(fā)者的當(dāng)務(wù)之急。FMS樣酪氨酸激酶3 （FMS-like tyrosine kinase 3，F(xiàn)LT3）是AML治療的重要靶標(biāo)，近年來(lái)藥物開(kāi)發(fā)人員圍繞該靶點(diǎn)做了大量工作，取得了較大進(jìn)展。CDE也于今年發(fā)布了《急性髓系白血病新藥臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》。
圖一 三大上市FLT3抑制劑
圖一所示是目前三大上市FLT3抑制劑，包括Midostaurin（米哚妥林）、Quizartinib（奎扎替尼）和Gilteritinib（吉瑞替尼）。Midostaurin是屬于多靶點(diǎn)激酶抑制劑，其對(duì)FLT3具有相對(duì)較強(qiáng)的抑制活性，2017年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合用于治療原發(fā)的含F(xiàn)LT3突變的AML患者。臨床試驗(yàn)顯示，Midostaurin聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療組的患者總生存率（OS）顯著優(yōu)于安慰劑聯(lián)合化療組。
Gilteritinib是Astellas與Kotobuki Pharmaceutical合作開(kāi)發(fā)的一款FLT3抑制劑，對(duì)于治療攜帶FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治性AML具有顯著療效，曾獲美國(guó)FDA突破性療法資格，2018年在日本和美國(guó)相繼上市，是全球首 個(gè)獲批上市的單藥治療攜帶FLT3突變的復(fù)發(fā)/難治性AML的FLT3抑制劑。Quizartinib是一款雙芳基脲類FLT3選擇性抑制劑，2018年被美國(guó)FDA和歐洲藥品管理局（EMA）批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)/難治性AML的治療，并于2019年在日本獲批上市。Quizartinib可單藥用于FLT3-ITD突變AML的治療，也可與化療藥物聯(lián)合使用。研究顯示，Quizartinib可顯著抑制其AML細(xì)胞中FLT3磷酸化，對(duì)復(fù)發(fā)/難治性AML細(xì)胞的IC50值達(dá)0.3 nM，目前已成為臨床上首選FLT3抑制劑。
表一 代表臨床FLT3抑制劑
除了上市的三款FLT3抑制劑，還有多款藥物針對(duì)FLT3靶點(diǎn)治療AML的藥物進(jìn)入臨床研究，包括Sorafenib（索拉非尼）、Crenolanib、Sunitinib（舒尼替尼）、Ponatinib（普納替尼）和Cabozantinib（卡博替尼）。其中Sorafenib、Crenolanib兩款藥物進(jìn)入了臨床三期研究。
Sorafenib是一款口服多靶點(diǎn)激酶抑制劑，分別于2007年和2005年被美國(guó) FDA批準(zhǔn)用于不可切除的肝細(xì)胞癌（HCC）和晚期腎細(xì)胞癌（RCC）的治療。sorafenib可特異性抑制FLT3-ITD，對(duì)FLT3的IC50為58.0 nM。但Sorafenib針對(duì)AML的臨床研究因?yàn)閲?yán)重不良反應(yīng)（把括腹瀉、疲勞和皮膚毒 性等），目前處于停滯狀態(tài)。Crenolanib對(duì)FLT3-ITD和FLT3-TKD突變型AML均有較好療效。其對(duì) FLT3-ITD突變細(xì)胞MV4-11和Molm-13的IC50分別為1.3和4.9 nM，且可有效抑制FLT3-ITD-TKD雙突變的Ba/F3細(xì)胞增殖。
總而言之，F(xiàn)LT3抑制劑在AML的治療上已經(jīng)顯現(xiàn)并發(fā)揮了重要作用，但上述FLT3抑制劑在AML的治療上依舊存在諸多問(wèn)題，多靶點(diǎn)型FLT3 抑制劑常因?yàn)檫x擇性不高而導(dǎo)致不良反應(yīng)；選擇性FLT3可以避免多靶點(diǎn)型FLT3抑制劑不良反應(yīng)多的缺點(diǎn)，但依舊存在耐藥、復(fù)發(fā)等問(wèn)題。所以，藥物研發(fā)人員針對(duì)FLT3這一靶點(diǎn)的藥物開(kāi)發(fā)研究仍然在路上，近年來(lái)開(kāi)發(fā)的FLT3共價(jià)抑制劑、FLT3降解劑給基于FLT3這一靶點(diǎn)的AML治療策略帶來(lái)了很大的機(jī)遇，是AML藥物開(kāi)發(fā)的熱門方向。
參考文獻(xiàn)：
1. Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation, 2017;
2. Crenolanib is a potent inhibitor of FLT3 with activity against resistance-conferring point mutants,2014;
3. Degrading FLT3-ITD protein by proteolysis targeting chimera (PROTAC),2022.
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