在剛剛結(jié)束的2022 AACR年會上，阿斯利康（AstraZeneca,AZ）公布了其下一代高選擇性PARP1抑制劑AZD5305的首次人體臨床試驗結(jié)果。這是繼奧拉帕利（Olaparib）后，阿斯利康開發(fā)的下一代PARP抑制劑（PARPi），專門針對PARP1設(shè)計。結(jié)果顯示，與第一代PARPi相比，AZD5305在幾種不同類型的癌癥患者中表現(xiàn)出了良好的安全性和臨床活性。

　　在這項名為PETRA的I/IIa期臨床研究中，共納入61例攜帶胚系或體細胞BRCA1/2（乳腺癌易感基因）、PALB2（BRCA2定位協(xié)作基因）或RAD51C/D突變（卵巢癌風(fēng)險基因）的晚期乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌或胰 腺癌患者（43.5%曾接受過PARP抑制劑治療；中位治療線數(shù)為3.5），每天口服AZD5305 10-140mg。主要研究終點是安全性；次要研究終點包括藥代動力學(xué)（PK）和藥效學(xué)以及根據(jù)腫瘤標志物對療效的評估。

　　安全性：AZD5305在61例患者中具有可控的安全性，每日劑量分別為10（n=8）、20（n=19）、40（n=17）、60（n=10）、90（n=3）和140毫克（n=4）。沒有因AZD5305相關(guān)的治療突發(fā)不良事件（TEAEs）而停藥，在數(shù)據(jù)截止時，只有2例患者需要減少劑量。此外，14.8%（n=9）的患者經(jīng)歷了與治療相關(guān)的3級或以上的TEAEs，包括10毫克組的3例患者，20毫克組的3例患者，40毫克組的1例患者，90毫克組的2例患者，60毫克組和140毫克暫未發(fā)現(xiàn)。

　　在PETRA研究中觀察到的最常見的任何等級的AE是惡心（34.4%）和貧血（21.3%），其中14.8%的患者出現(xiàn)了3級或以上的貧血。18%的患者出現(xiàn)了中性粒細胞減少癥。研究人員指出，所有劑量的惡心和血液學(xué)**的發(fā)生率都被認為很低，而且可以控制。

　　來源：2022AACR.Abstr CT007

　　療效方面：在40例可評估療效的患者中，根據(jù)RECIST標準，10例患者有部分反應(yīng)，其中7例得到確認，11例患者病情穩(wěn)定，19例患者病情進展。此外，這些結(jié)果在不同的治療劑量水平、腫瘤類型和突變類型中都是一致的，這一點從目標病變大小的變化中可以看出。

　　治療的中位時間為2.1個月，19例患者的治療時間為16周或以上。15例PARPi無效的患者和4例之前使用過PARPi的患者的治療仍在進行中。

　　結(jié)果表明，AZD5305是一種高選擇性的PARP1抑制劑，具有優(yōu)異的理化性質(zhì)和廣泛的治療指數(shù)。即使經(jīng)過第一代PARPi治療，它仍可以與靶點最大化結(jié)合，顯示良好的臨床活性和耐受性。

　　PARPi抗腫瘤的作用機理

　　談起PARPi，首先要了解一個概念——合成致死。早在20世紀初，就有科學(xué)家觀測到，兩個基因同時突變，會使果蠅造成死亡，而這兩個基因不同時突變時，果蠅則不會死亡。但是直到1946年，“合成致死”這個概念才由Dobzhansky確定下來，概括地說，合成致死就是兩個非致死基因同時被抑制導(dǎo)致細胞死亡的現(xiàn)象。PARP是腫瘤合成致死理論的首 個驗證靶點，對這一理論影響甚遠。

　　PARP（聚腺苷二磷酸核糖聚合酶）是一類廣泛存在于真核細胞的多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶，在維持基因穩(wěn)定性、保持端粒長度等方面發(fā)揮著重要的作用。在同源重組修復(fù)缺陷（HRD，BRCA突變是原因之一）腫瘤中，腫瘤細胞的DNA雙鏈無法修復(fù)，PARPi又阻斷單鏈修復(fù)，從而形成“合成致死”效應(yīng)，導(dǎo)致腫瘤細胞死亡。

　　合成致死作用機理

來源：https://doi.org/10.6004/jnccn.2018.7031

　　PARPi早期是作為化療增敏劑開發(fā)。2005年，合成致死得到概念性驗證，PARPi進入嶄新的研究領(lǐng)域。作為首 個驗證合成致死概念的靶標，PARPi的適應(yīng)證已然拓展至多個瘤種。

　　已上市PARP抑制劑

　　目前，全球共有6款PARPi獲批上市。

　　奧拉帕利(olaparib，商品名：Lynparza)由AZ公司研發(fā)，于2014年12月由FDA批準上市，是第一款獲批上市的PARPi。2017年8月，奧拉帕利獲批用于對鉑類藥物化療有應(yīng)答的成人復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的二線維持治療。2018年12月，奧拉帕利成為首 個獲準用于BRCA突變卵巢癌一線維持治療的PARPi。

　　奧拉帕利結(jié)構(gòu)式（來源：PharmSnap）

　　蘆卡帕利（rucaparib，商品名：Rubraca）由Clovis公司研發(fā)，于2016年12月獲FDA批準用于治療經(jīng)過2次或2次以上化療且出現(xiàn)BRCA基因突變的晚期卵巢癌患者。

　　蘆卡帕利結(jié)構(gòu)式（來源：PharmSnap）

　　尼拉帕利（Niraparib，商品名：Zejula）由Merck Sharp&Dohme與Tesaro共同研發(fā)，于2017年3月獲FDA批準上市，用于復(fù)發(fā)性上皮性卵巢，輸卵管或原發(fā)性腹膜癌的成年患者的維持治療。該藥不同于前兩個被批準的藥物，它是FDA批準的首 個無需BRCA突變或其他生物標志物檢測即可用的PARPi，沒有BRCA突變限制，適用人群更為廣泛。

　　尼拉帕利結(jié)構(gòu)式（來源：PharmSnap）

　　他拉唑帕尼（talazoparib，商品名：Talzenna）是輝瑞從Medivation收購而來，于2018年10月獲FDA批準上市，用于治療BRCA突變、HER2陰性晚期或轉(zhuǎn)移乳腺癌患者。

　　他拉唑帕尼結(jié)構(gòu)式（來源：PharmSnap）

　　另外，國內(nèi)藥企研發(fā)的PARPi有兩款已獲批上市，分別是恒瑞醫(yī)藥的氟唑帕利（商品名：艾瑞頤），于2020年12月獲批上市，用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變的鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。百濟神州的帕米帕利（商品名：百匯擇）于2021年5月獲批上市，用于既往經(jīng)過二線及以上化療的伴有胚系BRCA突變的復(fù)發(fā)性晚期卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者。

　　銷售業(yè)績上，當前的市場份額主要被奧拉帕利、蘆卡帕利和尼拉帕利占據(jù)。據(jù)GlobalData報告評估，預(yù)計到2028年，這三個PARPi全球銷售總額將達到280億美元，貢獻整個卵巢癌市場40%的銷售份額。

　　開發(fā)下一代PARPi的必要性

　　PARP家族包含17個成員，其中PARP1是PARP家族中最主要的成員，其在細胞中承擔著PARP家族90%以上的功能，是DNA損傷修復(fù)中的關(guān)鍵作用因子。PARP2與PARP1功能類似，但二者在底物的選擇上不同。

　　盡管PARPi在BRCA缺陷患者中已經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的臨床療效，然而，無論是單藥使用還是聯(lián)合療法，這些化合物均表現(xiàn)出明顯的血液**，包括貧血、中性粒細胞減少和血小板減少等。近期研究表明，PARP2的抑制與血液**密切相關(guān)，且BRCA突變的合成致死僅由PARP1驅(qū)動，并不需要將PARP2“捕獲”至DNA。由于PARP1與PARP2高度同源，目前多數(shù)PARP抑制劑缺乏對PARP1的選擇性，因而，開發(fā)具有高選擇性的PARP1抑制劑有利于降低血液**并改善治療指數(shù)。

　　AZD5305，作為PARP1選擇性抑制劑，為該賽道相對靠前的重點品種，其對PARP1亞型有高選擇性，有望克服已上市PARPi的副作用。

　　在2021AACR會議上，AZ首次披露了AZD5305的結(jié)構(gòu)及早期數(shù)據(jù)。作為一種高效的PARP1選擇性抑制劑，AZD5305在具備顯著PARP1-DNA捕獲活性的同時無PARP2活性，也不結(jié)合PARP家族任何其他成員。該藥具有優(yōu)異的二級藥理學(xué)和理化特性，具有作為單一療法和組合療法的多種臨床開發(fā)選擇，被視為AZ重磅炸 彈奧拉帕利的潛在繼任者。

　　來源：2021AACR

　　目前，除了阿斯利康在PARP1抑制劑布局外，其他進入臨床階段的PARP1抑制劑還有IDX-1197（II期）、Amelparib（II期）、NMS-03305293（I期）?？偟膩碚f，PARP1抑制劑賽道相對寬松，藥物研發(fā)尚處早期階段，看似一條可以跟進的賽道。

　　不過PARP1抑制劑上市后可能要面對眾多PARPi的圍堵，能否殺出重圍，還要看安全性和療效究竟如何。

　　參考資料：

　　1.PETRA：First in class，first in human trial of the next generation PARP1-selective inhibitor AZD5305 in patients（pts）with BRCA1/2,PALB2 or RAD51C/D mutations.

　　2.Fauzee,N.J.,J.Pan,and Y.L.Wang,PARP and PARG inhibitors--newtherapeutic targets in cancer treatment.Pathol Oncol Res,2010.16(4):p.469-78.

　　3.Bryant,H.E.,et al.,Specific killing of BRCA2-deficient tumours withinhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase.Nature,2005.434(7035):p.913-7.

　　4.Parp-2 is required to maintain hematopoiesis following sublethalγ-irradiation in mice.Blood 2013,122,44-54.

　　5.PARP1 and PARP2 Stabilise Replication Forks at Base Excision Repair Intermediates Through Fbh1-Dependent Rad51 Regulation.Nat.Commun.2018,9,746.