Echinatin（刺甘草查爾酮）是從中草藥甘草中分離得到的天然產(chǎn)物，具有保肝、抗炎和抗氧化作用，諸多藥物開(kāi)發(fā)人員長(zhǎng)期致力于Echinatin的藥用開(kāi)發(fā)。Echinatin是Nrf2的有效激活因子，已有研究顯示其在體外可抑制LPS誘導(dǎo)的PGE2、IL-6、ROS和NO的產(chǎn)生，但其更深層次的分子機(jī)制仍不清楚。介于NLRP3炎癥小體參與多種人類疾病的發(fā)病機(jī)制，新研究從NLRP3炎癥小體的角度考慮Echinatin作用的內(nèi)在機(jī)制，對(duì)Echinatin對(duì)NLRP3炎癥小體的作用展開(kāi)了細(xì)致的研究，并通過(guò)疾病模型證實(shí)了Echinatin在各類疾病上良好的治療效果。
圖一 Echinatin抑制小鼠BMDMs和人PBMCs中NLRP3炎癥小體的激活
首先，研究人員對(duì)Echinatin抑制小鼠BMDMs和人PMCs中NLRP3炎癥小體激活的作用進(jìn)行了研究。顯示其在BMDMs和hPMCs中均可以顯著抑制LPS和尼日利亞霉素誘導(dǎo)的caspase-1激活、IL-1β成熟以及LDH釋放，但不影響TNF-α。進(jìn)一步的研究顯示，Echinatin對(duì)多種激動(dòng)劑，包括ATP、MSU、Poly（I：C）等，誘導(dǎo)的NLRPs炎癥小體激活經(jīng)典通路以及LPS誘導(dǎo)的非典型通路均具有抑制作用，說(shuō)明Echinatin對(duì)NLRPs炎癥小體具有廣泛抑制作用。同時(shí)，研究人員發(fā)現(xiàn)Echinatin對(duì)NLRPS激動(dòng)劑誘導(dǎo)的ASC寡聚作用具有劑量依賴的抑制作用，表明其可能直接作用于ASC寡聚或影響該通路上游信號(hào)。
圖二 抑制激動(dòng)劑介導(dǎo)的NLRP3炎癥小體的激活和組裝
為了明確Echinatin是直接作用于ASC寡聚還是影響該通路上游信號(hào)，研究人員做了進(jìn)一步研究。在對(duì)炎癥小體的激活上，ASC寡聚對(duì)NLRP3和AIM2炎癥小體的激活是必須的，但對(duì)NLRC4炎癥小體的激活是非必須的。因此，作者研究了Echinatin對(duì)AIM2和NLRC4炎癥小體激活和ASC寡聚的影響，發(fā)現(xiàn)其對(duì)AIM2并無(wú)抑制作用，顯示Echinatin不直接作用于ASC寡聚。此外，研究顯示其對(duì)上游信號(hào)（K+外流、線粒體損傷）也沒(méi)有影響。
圖三 Echinatin靶向ASC寡聚機(jī)制研究
隨后，然后研究人員對(duì)Echinatin和NLRP3炎癥小體相關(guān)蛋白結(jié)合情況，發(fā)現(xiàn)只有關(guān)鍵蛋白HSP90下調(diào)，并發(fā)現(xiàn)Echinatin可有效抑制HSP90 ATP酶活性，抑制活性成劑量依賴，從而導(dǎo)致伴侶分子SGT1和 HSP90-NLRP3分離。Co-IP實(shí)驗(yàn)顯示，HSP90和SGT1不與AIM2而是與NLRP3相互作用，且HSP90-NLRP3不受影響，提示Echinatin誘導(dǎo)SGT1和HSP90-NLRP3復(fù)合物的分離。綜上，Echinatin通過(guò)與HSP90結(jié)合并抑制其ATP酶活性，并破壞SGT1與HSP90-NLRs復(fù)合物的作用來(lái)阻斷除AIM2以外的NLRPs炎癥小體激活。
圖四 Echinatin與HSP90結(jié)合并抑制其ATP酶活性。
最后，研究人員在LPS-感染性休克、DSS-結(jié)腸炎、蛋氨酸和膽堿缺乏（MCD）飲食誘導(dǎo)的非酒精性脂肪肝炎（NASH）等多種疾病模型上研究了Echinatin在NLRP3炎癥小體相關(guān)疾病上的療效，結(jié)果顯示Echinatin在這些疾病上具有很大的藥物開(kāi)發(fā)潛力。
總之，本研究對(duì)Echinatin的作用機(jī)制進(jìn)行了深度挖掘，發(fā)現(xiàn)Echinatin主要通過(guò)與HSP90結(jié)合并抑制其ATP酶活性，進(jìn)而破壞HSP90-SGT1的關(guān)聯(lián)，同時(shí)阻止SGT1與HSP90-NLRs復(fù)合物的相互作用，達(dá)到NLRPs炎癥小體的廣泛抑制作用。且通過(guò)疾病模型證實(shí)了Echinatin在多種NLRPs炎癥小體相關(guān)疾病治療上的應(yīng)用潛力，為后續(xù)藥物開(kāi)發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。
參考文獻(xiàn)：
Echinatin effectively protects against NLRP3 inflammasome– driven diseases by targeting HSP90，2021.
作者簡(jiǎn)介：云天，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長(zhǎng)小分子藥物的合成工藝及后期藥物開(kāi)發(fā)研究，已完成多個(gè)抗癌藥物分子的合成和活性評(píng)估。
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