又是一年新開始，總結(jié)過去，展望未來的好時候！

       近日，F(xiàn)DA發(fā)布2021年藥物審評審批報告，獲批50種新藥，低于2020年53種，包括具有里程碑意義的mRNA**與兩款CAR-T細(xì)胞療法、多款A(yù)CD新藥、頗具有爭議的阿茲海默癥Aduhelm.....新藥研發(fā)，醫(yī)藥創(chuàng)新又上了一個新的臺階。

       此外，還有多款火爆行業(yè)圈的明星藥物因顯著療效獲指定的突破性療法、優(yōu)先審評審批資格等。據(jù)《Nature》期刊報告統(tǒng)計，值得關(guān)注的有望2022年獲批上市18款重磅藥物，其中近半數(shù)為指定的突破性療法，以及在未來5年里能產(chǎn)生大量銷售額的藥物，包括2款治療阿爾茲海默癥的單抗，2型糖尿病的GIP/GLP-1雙靶點激動劑以及治療hATTR的RNAi療法等。

       2022年值得關(guān)注的批準(zhǔn)藥物一覽

       注：a.指定的突破性療法。b根據(jù) Cortellis 數(shù)據(jù)庫，預(yù)測到 2027 年銷量大漲的藥物。

       BMS 3+禮來2

       2022年最 大創(chuàng)新收獲者

       從企業(yè)角度而言，百時美施貴寶2022年或?qū)⑹亲?大贏家，有三款藥品重磅新藥即將上市，分別是Relatlimab + nivolumab組合療法、Mavacamten、以及BMS-986165。其次是禮來有2款，一款有望成為新的糖尿病王 者藥物Tirzepatide和一款阿爾茨海默病新藥Donanemab。

       Relatlimab + nivolumab

       新型LAG-3+PD-1雙重阻斷療法

       Relatlimab和nivolumab（納武利尤單抗）皆由百時美施貴寶（BMS）開發(fā)，為一種新型LAG-3+PD-1雙重阻斷療法，臨床研究顯示relatlimab 和nivolumab的固定劑量使用，與單獨使用O藥相比，無進展生存期（PFS）基本上翻倍，臨床試驗研究數(shù)據(jù)顯示組合療法中位無進展生存期從4.6個月延長到10.1個月，1年無進展生存率從36.0%提高到47.7%。

       目前，F(xiàn)DA已經(jīng)受理relatlimab+nivolumab固定劑量復(fù)方組合的上市申請，PDUFA預(yù)定審批期限是2022年3月19日。

       Mavacamten

       first-in-class心肌病新藥

       Mavacamten由MyoKardia發(fā)現(xiàn)、開發(fā)，是首 個（first-in-class）、口服、心臟特異性肌球蛋白 (cardiac myosin) 結(jié)構(gòu)抑制劑。2020年10月百時美施貴寶以131億美元收購MyoKardia獲得，目前該藥已經(jīng)獲得了FDA授予的突破性療法資格，原定于2022年1月獲批，2021年11月FDA將其審查期限延長了3個月，最新的PDUFA日期為2022年4月28日。

       值得提及的是Mavacamten在EvaluatePharma的最 大潛力新藥上市名單中排名第三。公開數(shù)據(jù)顯示，美國潛在患有梗阻性HCM人群高達(dá)20萬人，由于在這領(lǐng)域中競爭對手稀缺，有機構(gòu)預(yù)測mavacamten在2026年的全球銷售額將達(dá)到20億美元。聯(lián)拓生物擁有其核心藥物Mavacamten中國區(qū)權(quán)益。

       BMS-986165

       全球首 款上市的TYK2抑制劑

       Deucvacitinib（BMS-986165）是百時美施貴寶公司開發(fā)的Tyk2 JH2結(jié)構(gòu)域抑制劑，盡管該藥在潰瘍性結(jié)腸炎（IBD）中期試驗未能達(dá)到主要或次要終點，但在第3階段銀屑病試驗中戰(zhàn)勝了Otezla。

       現(xiàn)階段，美國食品和藥物管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）以及日本厚生勞動省均已受理了Deucravacitinib的上市許可申請。Deucravacitinib有望成為全球首 款上市的TYK2抑制劑。

       Tirzepatide

       糖尿病領(lǐng)域新王 者

       tirzepatide是由禮來開發(fā)的一種新型每周一次首 個葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）和胰高血糖素樣肽－1(GLP-1）的雙受體激動劑。2021年10月26日，禮來宣布已經(jīng)向美國FDA和歐盟EMA提交了tirzepatide的新藥上市申請，并獲FDA優(yōu)先審評，有望于2022年5月快速獲批上市。

       Tirzepatide是禮來繼度拉糖肽，糖尿病市場又一張王牌。此外，Tirzepatide以 187 億美元的凈現(xiàn)值位居Evaluate Pharma 發(fā)布的最有價值 TOP10第一，妥妥的糖尿病領(lǐng)域新王 者。

       Donanemab

       終點沖刺

       禮來公司開發(fā)的靶向 β- 淀粉樣蛋白（Aβ）單克隆抗體，2021年6月24日，禮來宣布Donanemab獲得FDA的突破療法認(rèn)定，2021年12月，禮來宣稱將于2022完成FDA BLA滾動提交，以期獲得針對早期阿爾茨海默病的加速批準(zhǔn)，有望于2022年沖向終點。

       值得注意的是Donanemab的二期臨床雖然達(dá)到主要終點，但次要終點均未達(dá)到。不過有渤健Aducanumab獲批在前，Donanemab的獲批預(yù)期也有所增強。

       多個第一

       引領(lǐng)first-in-class新浪潮

       從上文可看出，無論是BMS還是禮來，first-in-class藥物是2022年主旋律。事實，除此之外，羅氏、賽諾菲、吉利德……也沖線在first-in-class前沿，各自又有重磅炸 彈藥即將面世。

       Faricimab

       下一個獲批的雙特異抗體

       Faricimab為羅氏開發(fā)的一款專門為眼睛設(shè)計的、同時靶向VEGF和Ang2的雙特異性抗體，該候選藥可在抑制VEGF活性的同時，還可通過抑制Ang2活性來改善血管穩(wěn)定性，降低視網(wǎng)膜炎癥。其于2021年7月末獲FDA生物制品許可申請（BLA）以及獲優(yōu)先審評資格，有望今年1月獲批，成為第一個也是唯一一個旨在靶向驅(qū)動視網(wǎng)膜疾病的2個獨特信號通路的藥物?；?qū)⒔犹?ldquo;Avastin”藥物成為羅氏制藥新“三駕馬車”之一的藥物，拉動羅氏制藥經(jīng)濟效益。

       Sutimlimab

       改變CAD治療模式

       Sutimlimab是賽諾菲于2018年花費116億美元收購Bioverativ時獲得的一款抗補體C1s的IgG4人源化單克隆抗體藥物，主要用于CAD等補體途徑介導(dǎo)的疾病治療。

       值得注意的是，2020年11月14日，F(xiàn)DA稱其負(fù)責(zé)制造的第三方設(shè)施進行批準(zhǔn)前檢查（PLI）時發(fā)現(xiàn)了某些缺陷，拒絕了Sutimlimab上市申請。目前賽諾菲正在解決這類問題，且2022年5月，F(xiàn)DA已受理其用于CAD成人患者治療溶血的BLA申請，并授予了優(yōu)先審查資格。

       此外，F(xiàn)DA此前已授予Sutimlimab突破性藥物資格和孤兒藥資格，歐盟EMA也已授予孤兒藥資格。有望于2022年2月獲批上市，成為第一個也是唯一一個治療CAD溶血的藥物，或?qū)⒏淖僀AD的治療模式。

       Tebentafusp

       40年來新突破

       Tebentafusp是由Immunocore公司研發(fā)的一種新型雙特異性蛋白，由可溶性TCR與抗CD3免疫效應(yīng)器結(jié)構(gòu)域融合而成。被專門設(shè)計成靶向gp100。2021年8月末，其治療HLA-A * 02：01基因陽性、轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤 (mUM）成人患者的監(jiān)管申請，獲FDA和EMA受理，同時FDA授予其優(yōu)先審評資格，PDUFA日期為2022 年 2 月 23 日；此前還給予其治療葡萄膜黑色素瘤的孤兒藥資格以及突破性療法資格。而歐盟EMA也將在加速評估程序中對Tebentafusp的MAA進行評估。如若獲批，有望成為40年來治療mUM方面第一個顯著改善總生存期（OS）的新療法。

       lenacapavir

       第一個衣殼抑制劑

       Lenacapavir是吉利德開發(fā)的一種潛在的“first-in-class”長效HIV-1衣殼抑制劑，用于治療HIV-1感染，且與目前批準(zhǔn)的任何抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法（ART）沒有重疊耐藥性。

       2019年5月，F(xiàn)DA授予lenacapavir突破性治療；2021年6月向FDA提交新藥申請，目前正在審查中，上市可期。不過好事多磨，在2021年12月末，lenacapavir因“顆粒問題”FDA對lenacapavir的10項研究進行了臨床擱置，不過吉利德正在與時間賽跑，全力解決問題，使lenacapavir計劃快速回歸正軌。仍有望今年獲批，成為第一個衣殼抑制劑，也是唯一一個每年給藥2次（每6個月給藥一次）的HIV-1治療方案。

       Ciltacabtagene autoleucel

       中國首 個突破性治療品種

       Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel）是南京傳奇生物和楊森（Janssen）公司合作開發(fā)研發(fā)的一種基因編輯的自體CAR-T細(xì)胞療法，靶向作用于癌細(xì)胞表面的B細(xì)胞成熟抗原，用于治療成人復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）。

       此前，F(xiàn)DA授予cilta-cel突破性療法和孤兒藥稱號，以及歐洲藥品管理局授予的孤兒藥和優(yōu)先藥物（PRIME）稱號以及加速審評。值得提及的其是首 個獲得FDA批準(zhǔn)臨床試驗的中國自主研發(fā)的細(xì)胞療法，也是中國首 個突破性治療品種。

       FDA原計劃定于2021年11月29日批準(zhǔn)cilta-cel藥上市，不過后因要求審查關(guān)于“更新的分析方法”的其他信息，F(xiàn)DA決定延長至2022年2月28日。如若順利獲批，該藥物將成為在美國上市銷售的第二種靶向BCMA的CAR-T細(xì)胞療法。

       Betibeglogene autotemcel

       全球第 一款針對TDT的基因療法

       betibeglogene autotemcel(beti-cel）是藍(lán)鳥生物的一款使用BB305慢病毒載體（LVV）制造的一次性基因療法，同時是藍(lán)鳥生物的首 個基因療法，也是全球第一款針對TDT的基因治療產(chǎn)品。用于所有基因型的成人、青少年和兒童輸血依賴型β－地中海貧血（TDT）患者。

       2019年6月初，beti-cel被歐盟委員會（EC）有條件批準(zhǔn)，用于治療12歲及以上的非β0/β0基因型輸血依賴性β－地中海貧血患者，然而由于數(shù)據(jù)和制造問題被EMA推遲到2020年1月，才在德國首次商用，商品名為Zynteglo。

       2021年9月21日，藍(lán)鳥公司（bluebird bio）宣布已完成該產(chǎn)品在FDA的滾動提交生物制劑許可申請（BLA)。此前，F(xiàn)DA此前授予了beti-cel孤兒藥和突破性療法認(rèn)定。若此次獲批，beti-cel將成為美國首 個造血（血液）干細(xì)胞（HSC）體外基因療法。

       又有兩款新冠**將粉墨登場

       輝瑞Paxlovid全面獲批？

       值得提及的是，在新冠疫情全球持續(xù)彌漫的當(dāng)下，無論是有效預(yù)防，還是能針對疫情起到療效的新藥，是全世界目前最緊缺與必需的藥物。盡管目前全球已有多款新冠**獲批，2022年仍有兩款值得期待的2款新冠**獲批，以及輝瑞Paxlovid的全面獲批。

       Elasomeran

       銷售額將超170億美元

       Elasomeran（Spikevax）是由Moderna開發(fā)的針對新型冠狀病毒SARS-CoV-2的一款mRNA**（mRNA-1273/TAK-919），經(jīng)肌肉注射給藥。早在2020年12月獲得了COVID-19的歐盟許可，預(yù)計到2022年4月將獲得美國FDA的全面批準(zhǔn)。

       此外，近日公布了mRNA新冠**對奧密克戎變異株中和抗體數(shù)據(jù)，與未接種加強針相比，目前批準(zhǔn)的50μg mRNA-1273加強針接種將Omicron（奧密克戎）的中和抗體水平提高了約37倍，100μg劑量加強針接種將中和抗體水平提高了約83倍。分析師預(yù)測2021年elasomeran的銷售額將超過170億美元。

       NVX-CoV2373

       新型新冠**

       NVX-CoV2373是Novavax公司研發(fā)的一種基于蛋白質(zhì)的**，根據(jù)SARS-CoV-2（新冠肺炎致病病毒）首 個毒株的基因序列改造而成。2021年12月22日歐洲藥品管理局（EMA）已建議授予Novavax的NVX-CoV2373有條件上市許可，用于18歲及以上人群預(yù)防新冠肺炎。 目前尚未獲準(zhǔn)在美國使用，不過有望于2022年會批EUA。

       Evaluate預(yù)測，Novavax 的COVID-19**的銷售額在2021年將達(dá)到23.7億美元，2026年銷售額將達(dá)到27.3億美元。

       Paxlovid新冠口服藥

       輝瑞將獲全面批準(zhǔn)？

       Paxlovid是3CL蛋白酶抑制劑nirmatrelvir與低劑量利托那韋（Ritonavir）的復(fù)方制劑。2021年圣誕前夕通過FDA緊急授權(quán)使用，用于治療非住院、具有發(fā)展成重癥疾病高風(fēng)險成人COVID-19感染。

       不過僅僅獲批用于新冠感染高風(fēng)險患者是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的。此前，F(xiàn)DA已建議將該藥物用于治療12歲及以上患有輕度至中度癥狀且疾病惡化風(fēng)險高的Covid陽性患者?；蛴?022年獲批，給予更多新冠肺炎患者生命健康福利的同時，拓寬適應(yīng)癥，拓展市場。

       有分析師預(yù)測輝瑞新冠藥物Paxlovid 2022年預(yù)計能達(dá)242億美元，銷售額僅次于其新冠**，排名第二。

       其它新藥批準(zhǔn)

       除首創(chuàng)新藥和孤兒藥認(rèn)定藥品外，2022年新藥領(lǐng)域還包括以下值得關(guān)注幾款即將獲批的新藥。

       Vutrisiranb

       第5款RNAi療法

       Vutrisiranb為Alnylam公司開發(fā)的一款皮下注射RNA干擾（RNAi）療法，用于治療成人遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白介導(dǎo)（hATTR）淀粉樣變性的多發(fā)性神經(jīng)病。2021年6月FDA接受該vutrisiran新藥上市申請，并給予優(yōu)先審評，《處方藥用戶收費法》（PDUFA）目標(biāo)日期為2022年4月14日。

       此外，此前在美國和歐盟，vutrisiran均被授予了治療ATTR淀粉樣變性的孤兒藥資格（ODD），如果獲得批準(zhǔn)，這將是多年來第5個RNAi批準(zhǔn)，Alnylam第四款獲得FDA批準(zhǔn)RNAi療法。

       Lecanemab

       衛(wèi)材和渤健又一款A(yù)D藥物

       Lecanemab是衛(wèi)材和渤健合作研發(fā)一種擬用于治療AD的人源化單克隆抗體。2021年6月獲FDA突破性療法認(rèn)定，2021年9月，衛(wèi)材開始根據(jù)加速批準(zhǔn)通道向FDA滾動提交lecanemab的生物制劑許可申請（BLA），2021年12月獲FDA快速通道資格。

       值得一提的是頗受爭議的Aducanumab同樣為衛(wèi)材和渤健共同開發(fā)的產(chǎn)品。有此產(chǎn)品在前，lecanemab能否順利獲批拭目以待。

       Adagrasib

       第二款重磅的KRAS抑制劑

       Adagrasib（MRTX849）是Mirati公司開發(fā)的一款針對KRAS G12C突變體的特異性優(yōu)化口服抑制劑。公開資料顯示，2021年6月，Adagrasib獲FDA突破性認(rèn)證，目前其正在籌備其NSCLC適應(yīng)癥的上市申請，有望于2022 年獲得批準(zhǔn)。一旦獲批，將是繼Sotorasib后的第二款重磅KRAS抑制劑。

       另據(jù)EvaluatePharma預(yù)計2026年adagrasib的銷售額為17.4億美元。目前國內(nèi)再鼎醫(yī)藥已引進adagrasib在大中華區(qū)的權(quán)益。

       參考來源：

       1.2021 FDA approvals：https://www.nature.com/articles/d41573-022-00001-9

       2.各企業(yè)公告、官網(wǎng)、生物谷、識林、新浪醫(yī)藥等公開信息