為引導新藥研發(fā)企業(yè)充分理解創(chuàng)新藥臨床藥理學研究內(nèi)容，進一步指導創(chuàng)新藥臨床藥理學研究和評價，CDE通過前期調(diào)研、專家咨詢以及部門技術委員會討論，2021年12月20日，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心官網(wǎng)正式發(fā)布《創(chuàng)新藥臨床藥理學研究技術指導原則》（成文時間2021年12月17日），自發(fā)布之日起實施。本指導原則從整體上闡述創(chuàng)新藥臨床藥理學研究相關問題，為創(chuàng)新藥研發(fā)過程中臨床藥理學研究的研究內(nèi)容、研究時機、總體設計等關鍵問題提出建議，本文為大家梳理了本指導原則中關于創(chuàng)新藥臨床藥理學研究關鍵內(nèi)容并結合自己的解讀與大家分享。
一、我國臨床藥理學研究發(fā)展現(xiàn)狀
我國最早的臨床藥理研究可追溯到“神農(nóng)嘗百草”，學術界正式開始研究開始于1960年代初期，1979年在北京舉行了第一屆“全國臨床藥理專題討論會”，1983年為適應新藥審評與市場藥物再評價的需要，衛(wèi)生部建立了部署臨床藥理基地，承擔各類新藥的臨床藥理研究；2020年7月1日實施的新版《藥品注冊管理辦法》也明確規(guī)定，藥物的臨床藥理研究為藥品注冊的重要內(nèi)容之一，即第二十一條規(guī)定：藥物臨床試驗分為Ⅰ期臨床試驗、Ⅱ期臨床試驗、Ⅲ期臨床試驗、Ⅳ期臨床試驗以及生物等效性試驗。根據(jù)藥物特點和研究目的，研究內(nèi)容包括臨床藥理學研究、探索性臨床試驗、確證性臨床試驗和上市后研究。近年來，國內(nèi)創(chuàng)新藥的研發(fā)和申報日益增多。臨床藥理學研究作為支持探索性和確證性臨床研究設計和上市申請的重要理論依據(jù)，對于支持新藥用法用量選擇和說明書撰寫等十分重要，是創(chuàng)新藥上市申請中的重要內(nèi)容。
二、臨床藥理學主要研究內(nèi)容
臨床藥理學是在人體中進行藥效學和藥動學研究，臨床藥理學的主要研究內(nèi)容包括藥物的臨床評價、臨床藥動學、藥物不良反應監(jiān)測及藥物相互作用等：
1)藥效學研究：主要是評價藥物對人體的有效性和安全性。
2)藥動學研究：主要是闡明藥物的體內(nèi)過程（即吸收、分布、代謝和排泄過程）與臨床用藥的關系。
《創(chuàng)新藥臨床藥理學研究技術指導原則》主要圍繞創(chuàng)新藥上市前臨床藥理學研究相關問題進行闡述，旨在為創(chuàng)新藥研發(fā)過程中臨床藥理學研究的研究內(nèi)容、研究時機、總體設計等關鍵問題提出建議。
1、適用范圍
2、創(chuàng)新藥臨床藥理學研究內(nèi)容和研究時機
包括藥代動力學、藥效動力學、暴露-效應關系三個部分。
2.1 藥代動力學研究——考慮八個方面
1)單次/多次給藥劑量遞增研究
2)患者藥代動力學研究
3)物質平衡研究
4)食物效應研究
5)藥物相互作用研究
6)肝/腎功能不全等特殊人群患者研究
7)兒科人群研究
8)生物利用度和生物等效性研究等研究
2.2 藥效動力學研究——考慮三個關鍵指標
藥效動力學研究則重點關注生物標志物、替代終點、臨床終點等表征藥物效應指標
◆指標1——生物標志物：對創(chuàng)新藥臨床研究設計和上市劑量選擇提供依據(jù)。
◆指標2——替代終點：一般具有循證醫(yī)學證據(jù)，與臨床終點存在明確的相關性，對創(chuàng)新藥用法用量的選擇具有重要指導意義，并且對臨床終點的預測非常重要，是制定和優(yōu)化患者人群用法用量常用的具有可行性的評價指標。
◆指標3——臨床終點：是創(chuàng)新藥研發(fā)藥效學的最 佳指標。在大樣本量的確證性臨床研究中，以患者為受試者的整個人群和各種亞群體的量效關系都具有足夠數(shù)據(jù)進行量化，從而支持以最終臨床終點為指導，進行整個患者人群和不同亞群體的最優(yōu)化用法用量的制定。
2.3 暴露-效應關系研究
暴露-效應關系研究是連接給藥劑量和藥物療效/安全性指標的重要內(nèi)容，建議隨著臨床研究數(shù)據(jù)的不斷積累，對藥物的暴露-效應關系進行持續(xù)完善和更新。
研究時機：創(chuàng)新藥進入人體臨床研究伊始，建議盡早開展劑量-暴露-效應關系研究和分析?？煽紤]在單次/多次劑量遞增等早期研究階段收集和檢測藥物有效性和安全性相關指標，暴露-效應關系分析貫穿整個創(chuàng)新藥研發(fā)過程，是提高臨床研究成功率的基礎。
3 創(chuàng)新藥臨床藥理學研究方法
闡述創(chuàng)新藥臨床藥理學研究的常用方法，包括經(jīng)典研究方法、基于模型的研究方法以及其他前沿的新方法三大類。
3.1 經(jīng)典研究方法
基于個體密集 PK 數(shù)據(jù)的非房室模型和房室模型分析方法，比如應用于生物利用度和生物等效性研究、食物影響研究、DDI 研究、肝/腎功能不全等特殊人群患者研究等。
3.2 基于模型的研究方法
1)群體藥代動力學模型
2)PBPK 模型
3)基于模型的薈萃分析
4)暴露-效應關系分析
5)疾病進展模型等
3.3 其他前沿的新方法
1)定量系統(tǒng)藥理學（Quantitative Systems Pharmacology, QSP）
2)機器學習（Machine Learning）
3)人工智能（Artificial Intelligence, AI）
需說明的是，創(chuàng)新藥臨床藥理學研究包括但不限于本指導原則所列出的以下研究內(nèi)容，應基于藥物特性、適應癥特點、臨床需求等綜合評估需開展的研究內(nèi)容，比如可能影響藥物人體PK特征的內(nèi)在因素方面，除了兒科人群和肝/腎功能不全患者研究之外，還需考慮開展老年人、妊娠、哺乳期、其他器官功能不全等人群研究，有時需考慮開展遺傳藥理學研究。
參考文獻
[1]www.cde.org.cn.
作者簡介：滴水司南，男，生物醫(yī)藥高級工程師，立足于生物醫(yī)藥行業(yè)質量管理工作，專注于生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
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