在美國，非專利藥占處方藥的90%，但支出只占處方藥總支出的23%。據估計，從2007年到2015年，由于使用非專利藥品而帶來的累計節(jié)省高達1.67萬億美元。然而，這些非專利即仿制藥的存在是基于復雜的"生態(tài)系統(tǒng)"網絡，包括科技、監(jiān)管和經濟因素多方面及諸因素間的動態(tài)相互作用。非專利藥對患者或者消費者具有的經濟上的優(yōu)勢是由于專業(yè)領域科學家、非專利產品開發(fā)人員、監(jiān)管機構、醫(yī)療保健提供者和支付方之間的大量互動形成的。由于仿制藥使用的廣泛性，這一生態(tài)系統(tǒng)負責的仿制藥物替代決定的準確性和有效性必須得到堅實的科學基礎的支持。就這一問題，多篇文章探討了仿制藥物開發(fā)、監(jiān)管和使用的復雜性，并確定了臨床藥理學的關鍵影響點。
藥品價格競爭和專利期限恢復法案(公法第98-417號)，非官方稱之為"哈奇-韋克斯曼修正案"，規(guī)定生產商可以通過提交簡略的新藥申請（NADAs），在美國獲得仿制藥生產銷售批準。與專利品牌產品(也稱為參考藥品)相比，一種仿制藥必須含有相同的活性藥物成分、強度、劑型、給藥途徑和標簽，并具有生物等效性(BE)，符合美國食品和藥物管理局(FDA)對藥品質量的高標準，以及其他要求。
過去的15年間，仿制藥物生態(tài)系統(tǒng)有兩個關鍵點逐漸顯現(xiàn)。第一點是仿制藥物替代治療的廣泛性，主要是出于經濟因素和降低醫(yī)療成本考慮。第二點是FDA的非專利藥品審查流程，正轉變?yōu)橐粋€由使用者費用支持的監(jiān)管項目。2003年，仿制藥占開出的處方藥的54%，F(xiàn)DA的仿制藥品辦公室有200名審查人員。今天，開出的處方中90%至少包含一種非專利藥物?，F(xiàn)在有超過1800名工作人員且為專職人員參與FDA對仿制藥的監(jiān)管和科學審查。
在2012年非專利藥品使用費修正案(GDUFA I)通過并生效之前，F(xiàn)DA的非專利藥品審查是一個資源不足的項目，并隨著整個醫(yī)療系統(tǒng)中非專利仿制藥使用的的增加而面臨審查缺失或取締的危險。非專利藥物開發(fā)的增加和隨后因簡略藥物申請途徑而激增的上市仿制藥物，使得該項目顯得尤為緊張不足。GDUFA I提供了可預測的10個月審查時間和監(jiān)管科學支持，并為FDA提供了資源，以成功實施審查改進和其他監(jiān)管改進措施。除了簡化和合并NADAs的審查目標，GDUFA II(從2017年10月1日開始實施)還增加了關于優(yōu)先提交的更快的審查項目、發(fā)布特定產品指南的指標、復雜的非專利藥物產品的會前會議等。新的GDUFA II旨在減少批準周期，加快獲得非專利藥品的機會，并鼓勵競爭。
向使用非專利藥品的轉變改變了消費者和支付方對藥品成本的期望，并導致對促進非專利仿制藥品供應的公共政策的廣泛興趣。例如，在2017年，F(xiàn)DA專員宣布了一項藥品競爭行動計劃，用于減少非專利藥品的競爭障礙。該計劃將重點放在科學領域和監(jiān)管領域，F(xiàn)DA可以促使更多的非專利競爭。它包括來自FDA對審查過程效率和可預測性的保證，對復雜仿制藥在科學上的重度關注，以及采取諸多監(jiān)管舉措來減少"游戲"。游戲是使用某種監(jiān)管手段，可能將仿制藥的批準推遲到修正案所規(guī)定的時間范圍之外。
游戲是可能出現(xiàn)的情況，因為仿制藥是一個產品生命周期的結果，從最初的新藥開發(fā)到新藥的批準，然后是品牌產品的實際使用，該產品繼續(xù)進入多個被批準為仿制藥的制造商的產品的可用性階段。這一生命周期平衡了創(chuàng)新激勵和從多源化競爭市場獲得長期供應的途徑。由于這種關聯(lián)，與專利品牌產品相關的規(guī)范、科學和臨床(公共衛(wèi)生)發(fā)展可能對仿制產品在藥物生命周期后期出現(xiàn)的時間和可用性產生重大影響。對于臨床藥理學界來說，了解這一生命周期并了解在此生命周期內對藥物臨床藥理學的科學研究如何對非專利藥物體系產生重要影響是非常重要的。
Gupta等人研究報道了仿制藥物市場的監(jiān)管和商業(yè)復雜性是如何導致價格上漲和仿制藥之間競爭缺乏的。這些商業(yè)因素對和臨床藥理學相關的公共衛(wèi)生有一定影響。作者認為治療替代(轉換使用相同適應癥的另一種藥物)是對藥物價格上漲的一種可能反應。
Greene提供了等效性判定對公共衛(wèi)生影響的歷史背景。他解釋說，自1960年代以來，科學家和利益相關者一直在爭論藥物生物等效性（BE），而這些爭論是藥物動力學最初發(fā)展的關鍵驅動力。相關專業(yè)期刊不斷繼續(xù)著這一積極的科學討論，探討新的生物等效性研發(fā)方法以協(xié)助藥品開發(fā)和監(jiān)管決策制定。針對BE的臨床終點的點對位研究表明了BE研究設計對藥物開發(fā)決策的影響。涉及BE計算時，對貝葉斯方法的爭論說明，有關BE的問題迫切需要藥物產品比較統(tǒng)計方法進行改進。
臨床藥理學應用于仿制藥的一個關鍵點是在整個產品生命周期內建立與仿制藥替代相關的變異性的理解。臨床藥師明白，如果在兩次不同的場合給病人同樣的(相同的)藥品，可能會觀察到不同的結果(即個體自身變異性)。Yu和maliepaard解釋了變異性如何影響患者對仿制藥物的理解。Zou等人確認了輔料的差異在改變非專利藥物產品的生物利用度和藥理學方面所起的重要作用。Benet等人指出，品牌藥品批次之間的臨床藥理學可能存在顯著差異(這些差異是可接受的)，這對如何評估BE提出了挑戰(zhàn)。Gagne等人指出，經授權進行的仿制藥生產是一種自然實驗，允許科學家評估因藥品外觀不同而引起的變異。方法是告訴患者們，當他們拿到一種除包裝外與專利藥品相同的藥品時，他們正在接受仿制藥治療。"授權仿制藥"這一術語最常用來指在其標簽上沒有商標名稱的情況下銷售的經批準的品牌藥品。除了標簽上沒有商標外，它是與品牌專利藥完全相同的藥品。
在藥品生命周期中獲得的知識可以被用于藥品臨床藥理學的定量描述。這樣就可以使用建模和模擬的方法，將我們目前對藥物暴露機制和患者及健康受試者的變異性來源的理解結合起來，為我們指出最準確、最敏感和最有效的BE研究設計指標。Zhao等人報道了如何在仿制藥物領域中使用建模和模擬工具?；谏淼乃幋鷦恿W和定量的臨床藥理學模型利用現(xiàn)有的專利藥物產品數據，為有關非專利藥物開發(fā)和審查決策提供依據。美國食品和藥物管理局廣泛使用這些工具來建立證明藥物產品生物等效于參考列表藥物的建議并做出監(jiān)管審查決定。仿制藥商可以利用它們來作出產品開發(fā)決策。Mitra給出了生理藥物動力學在非專利藥物開發(fā)中的應用前景。Ducharme等人聚焦于通過一種藥物的總體藥代動力學(通過一個模型)如何能夠開發(fā)出一種基于模型的BE研究，該研究比更大、更昂貴的臨床終點研究更有效，并且可以重新評估已知的變異性來源。Diliberti等人描述了如何利用新的臨床研究設計和統(tǒng)計分析來進行臨床終點比較，該方法在仿制藥物開發(fā)過程中效率更高。
在患病人群中評價非專利藥物的同質性、生物等效性和可替代性具有深刻的科學復雜性。這一科學復雜性與社會監(jiān)管調控和經濟環(huán)境相互作用。例如，每年FDA的非專利藥品審批收到約1000份新提交的申請和答復超過3000份受控信函(應用程序提交之前的書面藥品開發(fā)問題)，并且有超過1600份產品專用指南可用于協(xié)助特定專利藥物的仿制藥開發(fā)。這些事件對專利藥物和非專利藥物開發(fā)人員都有科學、監(jiān)管和經濟層面的影響，并決定患者何時可以獲得仿制藥。從事這一領域工作的臨床藥理學家對公共健康具有深遠長久的影響力。因為他們可以確保通過最有效、最敏感和最準確的BE研究及時獲得非專利藥品，并為有關非專利藥物替代的正確決定提供科學基礎。對于臨床藥師來說，有無數機會來擴大這些同一性、等價性和可替代性的研究工具的應用，并不斷進行改進。這些研究方法的積累不僅在仿制藥物領域，在藥物和生物產品開發(fā)等其他方面都將會起到積極效用。
參考文獻：Robert Lionberger and Kathleen Uhl.Generic Drugs:Expanding Possibilities for Clinical Pharmacology.Clin Pharmacol Ther. 2019 Feb;105(2):278-281.
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