FDA過(guò)去專注于創(chuàng)新藥物、器械和生物制劑發(fā)展所面臨的挑戰(zhàn)，然而仿制藥開發(fā)同樣面臨各種科學(xué)挑戰(zhàn)。本文將結(jié)合不同類型仿制藥的開發(fā)，提供其關(guān)鍵路徑。

       PART

       0 1.

       仿制藥開發(fā)流程

       新藥在研發(fā)及其臨床試驗(yàn)的投入費(fèi)用高昂，這些實(shí)驗(yàn)主要為了證明新藥的安全、有效；為了鼓勵(lì)新藥研發(fā)，新藥上市后將有一定期限的市場(chǎng)獨(dú)占期。當(dāng)新藥的市場(chǎng)獨(dú)占期或相關(guān)專利即將失效時(shí)，潛在的仿制藥公司將對(duì)其開始進(jìn)行仿制研究。仿制藥獲批的前提是證明其與參比制劑具有藥學(xué)等效和生物等效。藥學(xué)等效包括相同的API、相同劑量、相同劑型等。

       生物等效是指仿制藥活性成分在作用部位的吸收速度和吸收程度與參比制劑等同。大部分仿制藥的藥物等效和生物等效的研發(fā)路徑簡(jiǎn)單明確，譬如分析化學(xué)可以鑒別和定量活性成分；通過(guò)比較藥動(dòng)學(xué)來(lái)證明生物是否等效。基于血液中藥物濃度的生物等效評(píng)估是最常用的方法，成功應(yīng)用于證明仿制藥與參比制劑具有共同的安全性和有效性。

       上述評(píng)估藥學(xué)等效和生物等效的方法對(duì)復(fù)雜仿制藥和局部用仿制藥并不適用；科學(xué)上的挑戰(zhàn)已經(jīng)阻礙了該類仿制藥的發(fā)展。

       PART

       0 2.

       關(guān)鍵路徑(Critical Path)

       為了更有效的開發(fā)高質(zhì)量的仿制藥來(lái)提升公眾健康，F(xiàn)DA確定如下四類關(guān)鍵路徑：

       上述方面的改善將加速仿制藥的上市。更重要意義在于這將擴(kuò)大仿制藥范圍的同時(shí)，確保仿制藥安全、有效和質(zhì)量可控?；诮∪目茖W(xué)評(píng)估等效性的方法，將建立醫(yī)生、患者和公眾對(duì)仿制藥的信心。

       1.質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(Quality by Design，QbD)

       質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，通過(guò)理解和調(diào)整制劑處方和制造參數(shù)，將產(chǎn)品質(zhì)量融入最終藥品；最終檢測(cè)僅用于確認(rèn)藥品的質(zhì)量。仿制藥公司可以通過(guò)改善制造流程讓消費(fèi)者獲得高品質(zhì)的仿制藥。FDA鼓勵(lì)將QbD應(yīng)用于所有藥品開發(fā)中，仿制藥實(shí)施QbD將會(huì)遇到不同的挑戰(zhàn)。

       使用QbD來(lái)研發(fā)與參比制劑具有生物等效的仿制藥，仿制藥申請(qǐng)人必須理解含有特定活性成分藥品的處方工藝參數(shù)可能對(duì)生物利用度的影響。

       1.1 開發(fā)體內(nèi)-體外(Vitro-In Vivo)相關(guān)性模型

       目前制劑開發(fā)策略主要基于試錯(cuò)、內(nèi)部數(shù)據(jù)庫(kù)、研究人員的經(jīng)驗(yàn)。通過(guò)建模和仿真可以實(shí)現(xiàn)制劑開發(fā)的系統(tǒng)化和機(jī)制化。藥物吸收模型可用來(lái)評(píng)估(或預(yù)測(cè))體內(nèi)溶出或釋放速率與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)(用于評(píng)估生物等效性)之間的關(guān)系，這是評(píng)估不同處方工藝進(jìn)而選擇出最 佳制劑的有力工具。關(guān)鍵路徑包括：

       1.2 仿制藥的處方和工藝開發(fā)

       仿制藥與參比制劑可以有不同的釋放機(jī)理，前提是該仿制藥和參比制劑具有藥學(xué)等效和生物等效。仿制藥可以利用QbD來(lái)確保新的釋放機(jī)理和參比制劑具有生物等效。

       ANDA申請(qǐng)人常用商業(yè)批的1/10做生物等效性研究。而ANDA獲批后，申請(qǐng)人才會(huì)將批量放大至商業(yè)批。基于QbD理念，ANDA申請(qǐng)人通過(guò)識(shí)別出制造過(guò)程中的關(guān)鍵工藝參數(shù)，進(jìn)而降低放大過(guò)程中失敗的風(fēng)險(xiǎn)。關(guān)鍵路徑包括：

       2.全身作用仿制藥生物等效性的方法

       對(duì)于全身作用藥物，關(guān)鍵路徑目標(biāo)是通過(guò)擴(kuò)大生物等效性豁免，優(yōu)化溶出方法和生物等效性的方法，來(lái)加速批準(zhǔn)安全有效的仿制藥。

       2.1 擴(kuò)大基于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)的生物等效性豁免

       生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(BCS)是一種藥物開發(fā)工具。對(duì)同時(shí)具備BCS I類(高溶高滲)和快速溶出的速釋仿制藥，申請(qǐng)人可提請(qǐng)生物等效性豁免。BCS II類(低溶高滲)和BCS III類(高溶低滲)同樣可以申請(qǐng)生物等效性豁免。

       具有生物相關(guān)的溶出方法：開發(fā)生物相關(guān)的溶出方法，將為制劑研究人員提供與體內(nèi)釋放相關(guān)的可靠標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)允許監(jiān)管者通過(guò)不同產(chǎn)品比較有意義的溶出曲線。

       2.2 餐后生物等效性研究

       即使參比制劑標(biāo)簽明確說(shuō)明食物不影響藥物吸收，當(dāng)前FDA生物等效性指南仍然建議仿制藥進(jìn)行餐前餐后生物等效性的研究。餐后研究的目的是確保仿制藥同樣不存在食物影響，但對(duì)于快速溶出的BCS I類藥物可豁免餐后生物等效性的研究。其關(guān)鍵路徑包括：

       食物和藥物相互作用：若能夠很好的理解藥物和食物之間相互作用的機(jī)制，另外三種BCS類型藥物亦可不需要進(jìn)行餐后實(shí)驗(yàn)，以證明仿制藥和參比制劑在餐后具有生物等效性。

       2.3 新型給藥技術(shù)的生物等效性

       有別于傳統(tǒng)速釋口服片劑和膠囊劑，研究者持續(xù)開發(fā)了新型給藥技術(shù)的仿制藥。對(duì)于新型給藥技術(shù)，需要進(jìn)行額外的研究來(lái)改善生物等效性的評(píng)估。關(guān)鍵路徑包括：

       藥代動(dòng)力曲線含有多個(gè)峰的生物等效性：?jiǎn)未蝿┝康男滦透牧坚尫胖苿?如皮下植入制劑)可在藥時(shí)曲線中產(chǎn)生多個(gè)峰。FDA目前采用Cmax和AUC來(lái)評(píng)估生物等效性。開發(fā)評(píng)估生物等效性的新方法具有應(yīng)用價(jià)值。

       透皮產(chǎn)品：開發(fā)新的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)和標(biāo)準(zhǔn)，考察仿制藥在皮膚刺激，潛在致敏性和附著性能與參比制劑的一致性。

       2.4 高變異性仿制藥的生物等效性

       對(duì)于Cmax和AUC表現(xiàn)出個(gè)體高度變異性的藥物，進(jìn)行BE研究存在系列挑戰(zhàn)。例如一種具有50%變異性的藥物，即使仿制藥和參比制劑是完全相同時(shí)，仍需要100例受試者才能證明其生物等效。除非高變異性藥物具有寬治療指數(shù)，否則這類藥物既不安全也不有效。根據(jù)目前FDA指南，具有寬治療指數(shù)的藥物比窄治療指數(shù)的藥物更有研究?jī)r(jià)值。關(guān)鍵路徑包括：

       生物等效性研究設(shè)計(jì)：開發(fā)出僅需要更少受試者的生物等效性臨床試驗(yàn)。

       (未完，待續(xù)。下一章將重點(diǎn)介紹局部用藥和靶向藥物生物等效性的方法，包括吸入制劑、組合產(chǎn)品、皮膚病仿制藥、脂質(zhì)體仿制藥等的生物等效性)。

       參考文獻(xiàn)：

       1.FDA，Challenge and Opportunity on the Critical Path to New Medicinal Products (March 2004).

       2.FDA，Critical Path Opportunities Report (March 2006).

       3.FDA，Critical Path Opportunities List (March 2006).

       4.Center for Drug Evaluation and Research，Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations (Orange Book)，26th ed.(2006).

       5.J. Woodcock，Biomarkers: Physiological & laboratory markers of drug effect，F(xiàn)DA (2006).

       6.J. Woodcock，The concept of pharmaceutical quality，American Pharmaceutical Review p. 106 (November/December 2004).

       7.Guidance for Industry:Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Basedon a Biopharmaceutics Classification System (August 2000).

       8.Draft Guidance for Industry Bioavailability and Bioequivalence Studies for Nasal Aerosols and Nasal Sprays for Local Action (April 2003).