2021年7月8日，美國(guó)FDA發(fā)布了一條關(guān)于了抗阿爾茨海默癥新藥aducanumab的說(shuō)明，沒(méi)想到這個(gè)事情反而引起了軒然大波。因?yàn)樵谶@個(gè)關(guān)于aducanumab的說(shuō)明里明確提到，盡管該藥物aducanumab為患有阿爾茨海默癥患者提供了更早獲得藥物的機(jī)會(huì)，但是臨床效益存在一些不確定性。并且，該藥物是通過(guò)加速審批途徑獲批的，如果在獲批后的試驗(yàn)中不能驗(yàn)證臨床療效，美國(guó)FDA可以啟動(dòng)程序撤銷該藥物的批準(zhǔn)。此前大部分人都在關(guān)注該藥物的療效是否確切的問(wèn)題，但是本文從另外一個(gè)角度，對(duì)該藥的安全性風(fēng)險(xiǎn)，做一分析。
全球阿爾茨海默病患者超4,000萬(wàn)
隨著全球老齡化的到來(lái)，阿爾茨海默癥的患病率也逐年升高。據(jù)估計(jì)到2040年之前，患有阿爾茨海默癥患者數(shù)量，每20年將會(huì)翻一番，當(dāng)前的患者數(shù)量已經(jīng)超過(guò)了4,000萬(wàn)。阿爾茲海默癥將會(huì)導(dǎo)致昂貴的疾病負(fù)擔(dān)，它是屬于認(rèn)知功能的逐漸衰退，通常開(kāi)始于記憶的衰退。因此，患了此種疾病的人通常需要請(qǐng)專人進(jìn)行24h看護(hù)，導(dǎo)致了護(hù)理成本和其他風(fēng)險(xiǎn)事件的急劇上升。近數(shù)十年來(lái)，各大藥企爭(zhēng)相投入研發(fā)經(jīng)費(fèi)，開(kāi)發(fā)阿爾茨海默癥的治療藥物，但先前的各種嘗試均以失敗告終。大部分試驗(yàn)藥物的失敗均發(fā)生在臨床試驗(yàn)階段，主要原因就是臨床實(shí)驗(yàn)室顯示該藥物的療效不佳。
不容忽視的安全性風(fēng)險(xiǎn)——垃圾桶假說(shuō)
作為一種抗體，aducanumab的藥理機(jī)制是可以選擇性的結(jié)合β-淀粉樣蛋白，從而清除阿爾茲海默病患者大腦中的淀粉樣蛋白。
這里，aducanumab作為一種針對(duì)大腦類淀粉樣蛋白的抗體，我們可以理解為它的靶點(diǎn)就是大腦里面的這一種沉淀的蛋白，這是人腦在長(zhǎng)期負(fù)性積累以后，慢慢儲(chǔ)存的“垃圾”物質(zhì)。這一類淀粉樣蛋白可以被認(rèn)為是大腦里面產(chǎn)生的垃圾。aducanumab這種抗體，其實(shí)是在定向回收和清除患者腦中存在的垃圾。這就相當(dāng)于，我們選擇了一個(gè)垃圾桶去裝這個(gè)垃圾。
但是呢，這可能會(huì)產(chǎn)生一個(gè)新的問(wèn)題！就是這個(gè)垃圾桶攜帶著這個(gè)垃圾，如何轉(zhuǎn)運(yùn)出大腦呢？眾所周知，大腦存在血腦屏障，物質(zhì)遞送極其難通過(guò)。如果淀粉蛋白這個(gè)垃圾被裝進(jìn)了垃圾桶（aducanumab），但還是在腦內(nèi)，則它們可能都不能被轉(zhuǎn)運(yùn)出來(lái)。那是不是就產(chǎn)生了更多的垃圾導(dǎo)致了更多的問(wèn)題呢？其實(shí)已有的研究中，并沒(méi)有排除這種可能性。在關(guān)于該藥的高劑量的治療患者中，已有35%的患者出現(xiàn)了大腦水腫，有18%~22%的患者出現(xiàn)了相關(guān)的腦微出血現(xiàn)象。但是具體是什么原因?qū)е碌模€有待進(jìn)一步的分析。以上僅作為一種推測(cè)的可能性。
進(jìn)一步還存在藥代動(dòng)力學(xué)的代謝風(fēng)險(xiǎn)
一般來(lái)說(shuō)各種抗體在結(jié)合靶點(diǎn)以后，會(huì)隨著它結(jié)合的物質(zhì)在體內(nèi)被慢慢分解。這種分解是極其緩慢的，通常來(lái)說(shuō)在血液里面完全被代謝，至少需要1~3個(gè)月。為什么會(huì)這么說(shuō)呢，因?yàn)榭傮w來(lái)說(shuō)它是屬于抗體，是屬于一種蛋白性藥物，而它結(jié)合的物質(zhì)大部分也是屬于類似于蛋白類或核酸的物質(zhì)。人體的主要組成部分就是核酸和各種蛋白質(zhì)，所以人體內(nèi)對(duì)這種蛋白類，內(nèi)源性物質(zhì)的清除能力是極其有限（低下）的，或者說(shuō)清除效率低下。而在阿爾茨海默病中，患者腦類的沉淀蛋白，本來(lái)就是一種極難清除的蛋白物質(zhì)。再在這種沉淀蛋白表面，裹上一層抗體aducanumab，就能使其更容易清除……想實(shí)現(xiàn)這種目標(biāo)，其難度也是極高的。而會(huì)不會(huì)因此而導(dǎo)致更嚴(yán)重的和更快速的蛋白沉淀發(fā)生呢？實(shí)在是難以預(yù)料，還是需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)。
小結(jié)
總之，阿爾茲海默癥的新藥研發(fā)在此之前從未真正成功，此次新藥aducanumab的加速批準(zhǔn)通過(guò)給了人們治愈的信心。因?yàn)橐延械难芯匡@示，該藥物對(duì)阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知能力是確實(shí)有改善的，它給了數(shù)量眾多的阿爾茨海默癥患者以希望。但是我們要知道該藥的安全風(fēng)險(xiǎn)依舊是不容忽視的，所以繼續(xù)在后期療效的監(jiān)測(cè)中，密切關(guān)注它的藥物不良反應(yīng)。
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