——文中配圖出自：midjourney

       單克隆抗體（monoclonal antibodies, 簡稱：單抗）本身并不是抗生素，但它們可以作為對抗細(xì)菌病原體的一種策略。在抗生素耐藥性日益嚴(yán)重的背景下，單抗提供了一種潛在的替代或補(bǔ)充治療手段。當(dāng)前，抗菌素耐藥性已經(jīng)成為全球范圍內(nèi)的重大公共衛(wèi)生問題，傳統(tǒng)的抗生素在許多細(xì)菌感染中逐漸失效。為此，科學(xué)家們正在尋求新的治療手段，其中，單抗被視為一種極具前景的解決方案。

       最近，劍橋大學(xué)的研究人員利用基因工程技術(shù)，成功開發(fā)了一種抗細(xì)菌感染的單抗，這種抗體能夠預(yù)防由鮑曼不動(dòng)桿菌引發(fā)的感染。研究中，科學(xué)家使用了轉(zhuǎn)基因小鼠，這些小鼠經(jīng)過改造后具備了類人免疫系統(tǒng)，能夠生成人類抗體，而非小鼠抗體。這種抗體不僅能夠識(shí)別細(xì)菌，還能幫助免疫系統(tǒng)抵御感染。通過克隆產(chǎn)生抗體的細(xì)胞開發(fā)的單抗，可能為解決這一問題帶來新的希望。本文對此做一分析。

       探索單抗的潛力，直面耐藥與頑固感染

       事實(shí)上，單抗作為一種醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的新興工具，已經(jīng)在癌癥和自身免疫性疾病的治療中展現(xiàn)出了巨大潛力。例如，赫賽?。℉erceptin）在乳腺癌治療中扮演了重要角色，而Humira則被廣泛應(yīng)用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、克羅恩病和潰瘍性結(jié)腸炎的治療。單抗的核心機(jī)制在于其能夠識(shí)別并精準(zhǔn)靶向特定抗原，例如COVID-19疫情期間的SARS冠狀病毒的穗狀蛋白。

       單抗雖然不是傳統(tǒng)意義上的抗生素，但它們提供了一種對抗細(xì)菌病原體的有前景的替代策略。這些抗體具有高度的特異性，能夠精準(zhǔn)識(shí)別并結(jié)合細(xì)菌表面的特定抗原，通過多種機(jī)制如直接殺菌、中和毒素、阻斷細(xì)菌粘附、抑制生物膜形成、促進(jìn)吞噬作用和激活補(bǔ)體系統(tǒng)等發(fā)揮作用。與傳統(tǒng)抗生素相比，單抗因其獨(dú)特的作用機(jī)制，可能更不易導(dǎo)致細(xì)菌耐藥性的發(fā)展。例如，鮑曼不動(dòng)桿菌（Acinetobacter baumannii）與醫(yī)院感染相關(guān)，尤為常見于亞洲地區(qū)。鮑曼不動(dòng)桿菌的感染不僅頑固且危險(xiǎn)，它可以引發(fā)致命的呼吸道疾病、敗血癥，特別對免疫力尚未完全發(fā)育的新生兒構(gòu)成巨大威脅。這種細(xì)菌通過受污染的表面、醫(yī)療設(shè)備或人與人的接觸傳播，近年來，它的許多菌株對幾乎所有現(xiàn)有抗生素都產(chǎn)生了抗藥性，使得傳統(tǒng)治療手段失效。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，這些抗體能夠有效防止鮑曼不動(dòng)桿菌的感染，尤其是從臨床樣本中提取的感染源。

       單抗作為一種新興抗菌藥物的獨(dú)特優(yōu)勢

       單抗作為一種新興的抗菌藥物，展現(xiàn)出諸多獨(dú)特優(yōu)勢，使其在對抗抗菌素耐藥性問題上具有巨大潛力。首先，它能夠高度特異性地靶向病原體的特定抗原，避免廣譜抗生素帶來的副作用，如對正常有益菌群的破壞和腸道菌群失調(diào)。這種靶向性使得單抗不僅可以精準(zhǔn)攻擊細(xì)菌，還能通過增強(qiáng)宿主免疫系統(tǒng)來共同消滅病原體，從而起到雙重打擊的效果。更為重要的是，單抗的作用機(jī)制不同于傳統(tǒng)抗生素，它通過結(jié)合病原體表面的特定蛋白來發(fā)揮作用，從而降低了細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性的可能性，延緩了耐藥性的發(fā)展。與抗生素聯(lián)合使用時(shí)，單抗還能協(xié)同增強(qiáng)療效，特別是在多重耐藥菌感染的情況下，兩者的組合能夠更有效地對抗復(fù)雜感染，減少細(xì)菌逃逸的風(fēng)險(xiǎn)。

       此外，單抗的半衰期通常較長，能夠在體內(nèi)持續(xù)發(fā)揮作用，提供長時(shí)間的抗感染保護(hù)。這對免疫力低下的患者或術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)較高的人群尤為重要，他們可以通過單抗的預(yù)防性應(yīng)用獲得持續(xù)的防御屏障。相比于傳統(tǒng)抗生素的頻繁使用，單抗治療頻率較低，從而降低了治療過程中的不便和不良反應(yīng)。單抗的安全性也更加顯著，因其高度靶向性，副作用較少，適合那些對抗生素耐受性差或有過敏反應(yīng)的特殊人群使用。

       類似抗生素的單抗是如何制造的？

       這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們利用轉(zhuǎn)基因小鼠，通過暴露其免疫系統(tǒng)于鮑曼不動(dòng)桿菌的外膜，觸發(fā)了小鼠的免疫反應(yīng)。研究人員隨后從中分離出近300種不同的抗體，并對其進(jìn)行了測試，最終確定單抗mab1416為最有效的抗體。這一過程不需要將活細(xì)菌直接引入小鼠體內(nèi)，而是通過多種元素免疫，篩選出能產(chǎn)生最 佳免疫反應(yīng)的抗體。同時(shí)，為了進(jìn)一步驗(yàn)證單抗的效果，研究團(tuán)隊(duì)將被mab1416抗體治療過的小鼠暴露于從一個(gè)兒童重癥監(jiān)護(hù)室患有敗血癥的病人中分離出的鮑曼不動(dòng)桿菌。結(jié)果顯示，與未接受抗體治療的小鼠相比，治療小鼠的肺部細(xì)菌負(fù)荷顯著減少，顯示出抗體對感染的強(qiáng)效預(yù)防能力。

       值得一提的是，當(dāng)前全球的單抗的生產(chǎn)技術(shù)已經(jīng)相對成熟，并且可以根據(jù)不同病原體的特性進(jìn)行設(shè)計(jì)和優(yōu)化，開發(fā)出針對特定菌株或感染類型的定制化抗體。這種定制化治療方式使單抗適應(yīng)性強(qiáng)，能夠滿足復(fù)雜臨床需求，尤其是在抗生素療效有限或失效的情況下，單抗成為了替代選擇。更重要的是，單抗不僅適用于治療已發(fā)生的感染，還可以在高危人群中作為預(yù)防性藥物使用，避免感染的發(fā)生，這在面對抗菌素耐藥性日益嚴(yán)重的全球性挑戰(zhàn)時(shí)，提供了新的解決路徑。

       小結(jié)與展望

       綜上所述，抗菌素耐藥性的問題已引發(fā)了全球范圍內(nèi)的關(guān)注和緊迫感。每年，成千上萬的人因抗生素失效而喪命，而傳統(tǒng)抗生素的開發(fā)速度無法跟上耐藥菌株的進(jìn)化速度。因此，開發(fā)新的治療手段如單抗，顯得尤為重要。單抗可以針對特定細(xì)菌進(jìn)行精確打擊，避免對人體的無差別殺傷，減少不必要的副作用，從而成為抗擊抗菌素耐藥性的一項(xiàng)革命性技術(shù)。未來一方面，雖然仍需更多的研究和臨床試驗(yàn)，但這種療法有望為未來抗擊耐藥性細(xì)菌提供一種新的手段，前景光明。另一方面，盡管單克隆抗體的生產(chǎn)成本較高，但隨著技術(shù)的進(jìn)步，成本問題有望得到緩解，進(jìn)而使這種治療手段在臨床應(yīng)用中變得更加普及。

       參考資料：

       1..Baker, S., Krishna, A., Higham, S., Naydenova, P., O’Leary, S., Scott, J. B., ... & Reece, S. T. (2024). Exploiting human immune repertoire transgenic mice for protective monoclonal antibodies against antimicrobial resistant Acinetobacter baumannii. Nature Communications, 15(1), 7979.

       2.Troisi, M., Marini, E., Abbiento, V., Stazzoni, S., Andreano, E., & Rappuoli, R. (2022). A new dawn for monoclonal antibodies against antimicrobial resistant bacteria. Frontiers in Microbiology, 13, 1080059.

       3.La Guidara, C., Adamo, R., Sala, C., & Micoli, F. (2024). Vaccines and monoclonal antibodies as alternative strategies to antibiotics to fight antimicrobial resistance. International Journal of Molecular Sciences, 25(10), 5487.