六一兒童節(jié)當(dāng)天，國(guó)內(nèi)外藥企至少發(fā)生了5項(xiàng)BD交易。

       ?葆元醫(yī)藥和信達(dá)生物達(dá)成協(xié)議，授權(quán)信達(dá)生物作為獨(dú)家合作伙伴在大中華區(qū)（包括中國(guó)大陸、中國(guó)香港地區(qū)、中國(guó)澳門(mén)地區(qū)及中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化其下一代靶向ROS1和NTRK的酪氨酸激酶抑制劑taletrectinib。據(jù)協(xié)議，葆元醫(yī)藥將獲得總額達(dá) 1.89 億美元的先期付款及開(kāi)發(fā)費(fèi)用資助和潛在里程碑付款，以及基于 taletrectinib 在大中華區(qū)年度凈銷(xiāo)售額的特許權(quán)使用費(fèi)。

       ?再鼎醫(yī)藥與Mirati Therapeutics公司達(dá)成合作，獲得后者小分子KRAS G12C抑制劑adagrasib在大中華區(qū)（中國(guó)大陸、中國(guó)香港地區(qū)、中國(guó)澳門(mén)地區(qū)和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）研究、開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及獨(dú)家商業(yè)化授權(quán)。

       ?華東醫(yī)藥與日本 SCOHIA 公司達(dá)成合作，以 400 萬(wàn)美元首付款+最 高 2400 萬(wàn)美元的開(kāi)發(fā)、注冊(cè)和銷(xiāo)售里程碑付款獲得后者處于臨床 I 期的 GLP-1/GIPR 雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑降糖藥 SCO-094 在中國(guó)、韓國(guó)、澳大利亞等 25 個(gè)亞太國(guó)家和地區(qū)（不含日本）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。

       ?安進(jìn)和協(xié)和發(fā)酵麒麟達(dá)成一項(xiàng)合作協(xié)議，共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化KHK4083。該藥是協(xié)和發(fā)酵麒麟在研的一款潛在first-in-class 抗 OX40 全人源單克隆抗體，用于治療特應(yīng)性皮炎，并具有治療其他自身免疫性疾病的潛力。

       ?諾和諾德與Heartseed就HS-001干細(xì)胞療法達(dá)成全球獨(dú)家合作和許可協(xié)議，交易總額達(dá)5.98億美元。HS-001是由Heartseed公司開(kāi)發(fā)的一種實(shí)驗(yàn)性細(xì)胞療法，從誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSC)中提取純化的心肌細(xì)胞，用于治療心力衰竭。

以taletrectinib為代表的新一代ROS1、NTRK靶點(diǎn)抑制劑競(jìng)爭(zhēng)激烈

       ROS1 基因重排是NSCLC的致癌驅(qū)動(dòng)基因，在NSCLC中的發(fā)生率為 2%～3% 。NTRK基因融合是多種實(shí)體瘤的致癌驅(qū)動(dòng)基因，發(fā)生于0.5%的多種晚期實(shí)體瘤患者。目前獲批的上市的恩曲替尼（Entrectinib，Rozlytrek）是意大利Nerviano制藥（2017年被羅氏收購(gòu)）研發(fā)的一款NTRK1/2/3、ROS1和ALK的小分子抑制劑，2019年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療ROS1陽(yáng)性轉(zhuǎn)移NSCLC和所有NTRK融合實(shí)體瘤（12歲以上）。

       此次信達(dá)生物從葆元醫(yī)藥引進(jìn)的taletrectinib（DS-6051b/AB-106）是一款新型、有效、高選擇性的下一代ROS1和NTRK雙靶點(diǎn)小分子抑制劑，可穿越血腦屏障，對(duì)于未經(jīng)TKI治療、和經(jīng)過(guò)TKI治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者有效。截至2021年1月15日，一項(xiàng)正在進(jìn)行的臨床二期試驗(yàn)（TRUST）顯示：在11個(gè)未經(jīng)ROS1 TKI治療的晚期ROS1陽(yáng)性NSCLC患者中，研究者判斷的taletrectinib的ORR為100%，且顯示良好的安全性。該藥最 初由第一三共（Daiichi Sankyo）開(kāi)發(fā)，2018年葆元醫(yī)藥獲得該藥的全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化授權(quán)。2020年7月，葆元醫(yī)藥將該藥在韓國(guó)市場(chǎng)的臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權(quán)益獨(dú)家授權(quán)給韓國(guó)NewG Lab Pharma。

       目前，全球還有多款靶向ROS1和NTRK在研藥物，如repotrectinib、SIM-1803。其中，repotrectinib是TP Therapeutics公司研發(fā)的第二代ALK/ROS1/TRK抑制劑，對(duì)于未使用過(guò)TKI治療或已經(jīng)使用過(guò)TKI治療的患者均有治療潛力。2020年7月再鼎醫(yī)藥將該藥引進(jìn)國(guó)內(nèi)。SIM-1803是先聲藥業(yè)自主研發(fā)的1類(lèi)新藥，主要靶向NTRK(TRK A/B/C)及ROS1靶點(diǎn)，屬于第二代NTRK抑制劑，對(duì)于未使用過(guò)第一代NTRK抑制劑的患者和已經(jīng)對(duì)第一代藥物耐藥的患者均有治療潛力。

       此外，2020年8月，麗珠醫(yī)藥與同源康醫(yī)藥簽署《專(zhuān)利轉(zhuǎn)讓及技術(shù)獨(dú)占許可協(xié)議》，獲得后者旗下TY2136b項(xiàng)目及其相關(guān)專(zhuān)利在中國(guó)地區(qū)（包括中國(guó)香港、中國(guó)澳門(mén)和中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)）的獨(dú)家開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)利。TY-2136b也是一款新一代ROS1/NTRK/ALK多靶點(diǎn)小廣譜TKI。臨床前研究表明，TY-2136b對(duì)ROS1/NTRK/ALK多個(gè)靶點(diǎn)均顯示出優(yōu)異的療效，同時(shí)還能有效抑制耐藥基因突變，有效解決諸多未滿足臨床需求。而且，TY-2136b還具有一定的穿透血腦屏障能力，對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者具有潛在優(yōu)勢(shì)。

首 款KRAS G12C藥物已獲批

       adagrasib（MRTX849）是一款新興的KRAS抑制劑，主要應(yīng)用于KRAS G12C陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌及結(jié)直腸癌等，目前處于III期臨床階段。2019年7月，Mirati Therapeutics公司與諾華達(dá)成一項(xiàng)臨床合作，評(píng)估MRTX849與TNO155（一款SHP2抑制劑）組合療法治療攜帶KRAS G12C突變的晚期實(shí)體瘤患者。

       在2021年3月舉行的歐洲肺癌虛擬大會(huì)（ELCC）上公布的Ⅰb期（14例患者）和Ⅱ期（51例患者）KRYSTAL-1研究顯示：Adagrasib治療的整體緩解率分別為43%和45%，疾病控制率分別為100%和96%。

       RAS是人類(lèi)腫瘤中最 先被鑒定出來(lái)的致癌基因，包括KRAS、NRAS和HRAS，這些基因編碼的蛋白是GTPases，在調(diào)控細(xì)胞增殖和存活的通路中起到分子開(kāi)關(guān)的作用。

       KRAS基因突變主要集中在第12、13和61號(hào)密碼子位置，其中第12號(hào)密碼子位置的突變占到80%以上，包括G12A、G12C、G12D、G12R、G12S 和G12V。KRAS G12C突變占所有KRAS突變的12%，在NSCLC中的發(fā)生率大約為13%。

       近日，安進(jìn)的Sotorasib（AMG 510）在美國(guó)獲批，成為全球第一個(gè)也是唯一一個(gè)針對(duì)KRAS G12C 突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的靶向藥。

       目前，國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)布局該靶點(diǎn)，在研藥物包括禮來(lái)的LY3537982、諾華的JDQ443、勁方藥業(yè)GFH925、益方生物D-1553、加科思藥業(yè)JAB-21822和貝達(dá)藥業(yè)BPI-421286。

首 款GLP-1/GIPR 雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑即將報(bào)產(chǎn)

       SCO-094 是一種特異性 GLP-1/GIPR 雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，通過(guò)選擇性激活GLP-1（胰高血糖素樣肽-1）受體和 GIP（葡萄糖依賴(lài)性促胰島素多肽）受體，激動(dòng)下游通路，產(chǎn)生控制血糖、減重等生物學(xué)效應(yīng)。

       臨床前體外研究顯示，SCO-094 具有較強(qiáng)靶點(diǎn)結(jié)合活性和細(xì)胞生物活性。動(dòng)物體內(nèi)藥效結(jié)果顯示，SCO-094具有強(qiáng)大的降糖效果，減肥及改善肝功能、降低甘油三酯和抑制肝 臟脂肪變性作用。臨床前數(shù)據(jù)支持 2 型糖尿病、減肥、NASH 適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)。

       雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑是是近年來(lái)糖尿病領(lǐng)域一個(gè)備受關(guān)注的焦點(diǎn)，除了SCO-094，目前還有多款在研GLP-1/GIPR 雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑。其中禮來(lái)的 Tirzepatide 進(jìn)展最 快，該藥在沒(méi)有任何背景療法下 vs 安慰劑的SURPASS-1試驗(yàn)、二甲雙胍基礎(chǔ)上vs 德谷胰島素的SURPASS-3試驗(yàn)、基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)上 vs 安慰劑的SURPASS-5試驗(yàn)、 vs 司美格魯肽的SURPASS-2試驗(yàn)以及Vs 甘精胰島素的SURPASS-4試驗(yàn)均取得陽(yáng)性結(jié)果，禮來(lái)計(jì)劃今年遞交新藥申請(qǐng)。

OX40靶點(diǎn)市場(chǎng)空白，國(guó)內(nèi)外藥企爭(zhēng)相布局

       安進(jìn)與協(xié)和發(fā)酵麒麟將合作開(kāi)發(fā)的KHK4083是一款抗 OX40 全人源單克隆抗體，由協(xié)和發(fā)酵麒麟研發(fā)并使用該公司的 POTELLIGENT®去巖藻糖基化專(zhuān)利技術(shù)生產(chǎn)，以增強(qiáng)其抗體依賴(lài)性細(xì)胞**（ADCC）活性。

       今年2月，KHK4083治療在中度至重度特應(yīng)性皮炎患者的 II 期研究取得積極結(jié)果，KHK4083用藥組患者在治療16周時(shí)的濕疹面積和嚴(yán)重性指數(shù)（EASI）相對(duì)基線變化的百分比均優(yōu)于安慰劑受試者，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

       OX40，即腫瘤壞死因子受體超家族成員4，最 初被定義為T(mén)細(xì)胞活化標(biāo)記物，后發(fā)現(xiàn)是具有共激活功能的NGFR/TNFR超家族成員。OX40與配體OX40L結(jié)合可增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞、NK、NK-T細(xì)胞活性，解除Treg的免疫抑制作用，不僅可增強(qiáng)特異性免疫反應(yīng)，還可增強(qiáng)固有免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)抗腫瘤免疫。

       目前全球還沒(méi)有OX40靶向藥物獲批，不過(guò)阿斯利康、艾伯維、BMS、百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥等國(guó)內(nèi)外多家企業(yè)已經(jīng)開(kāi)始布局。據(jù)insight數(shù)據(jù)庫(kù)，百奧泰的BAT6026、佑和藥業(yè)的YH-002、信達(dá)生物的IBI101、恒瑞醫(yī)藥的SHR-1806等均有已獲批臨床。

首 款嚴(yán)重肢體缺血干細(xì)胞療法獲批，干細(xì)胞療法市場(chǎng)規(guī)模不斷擴(kuò)大

       干細(xì)胞療法是指利用干細(xì)胞或干細(xì)胞衍生的細(xì)胞，以特殊技術(shù)移植到體內(nèi)，取代或修復(fù)病人受損的細(xì)胞、組織或器官。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球已有超過(guò)13項(xiàng)干細(xì)胞治療藥物上市，此外還有超過(guò)6000項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在開(kāi)展，適應(yīng)癥包括脊髓損傷、多發(fā)性硬化、腦中風(fēng)、肌萎縮側(cè)索硬化癥、老年癡呆癥、骨關(guān)節(jié)炎、帕金森、心肌梗死、肝硬化、克羅恩病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、勃起功能障礙以及卵巢早衰等。

       2020年8月，Stempeutics Research私人有限公司的Stempeucel®在印度被批準(zhǔn)用于治療由伯格氏病（BD）和動(dòng)脈粥樣硬化性外周動(dòng)脈疾?。ˋSPAD）引起的嚴(yán)重肢體缺血（CLI）。這使Stempeucel成為全球第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療CLI的干細(xì)胞產(chǎn)品。今年3月，Vertex公司干細(xì)胞療法VX-880被FDA授予治療1型糖尿病的快速通道資格。

       除了諾和諾德入局干細(xì)胞療法，2020年11月，諾華與Mesoblast公司簽署一項(xiàng)全球獨(dú)家許可和合作協(xié)議，以開(kāi)發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)用于治療急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的間充質(zhì)干細(xì)胞療法remestemcel-L。

       據(jù)海外市場(chǎng)咨詢(xún)機(jī)構(gòu)發(fā)布的新數(shù)據(jù)，2020年全球干細(xì)胞市值約為99.4億美元，預(yù)計(jì)到2027年將達(dá)到182.89億美元。預(yù)計(jì)隨著企業(yè)合作的推動(dòng)、研究的深入以及再生醫(yī)學(xué)的普及，未來(lái)干細(xì)胞療法市場(chǎng)還將持續(xù)增長(zhǎng)。