輝瑞（Pfizer）與德國(guó)乳腺組織（GBG）近日聯(lián)合宣布，所合作的評(píng)估靶向抗癌藥Ibrance（中文商品名：愛(ài)博新，通用名：palbociclib，哌柏西利）用于治療在完成新輔助化療后仍有浸潤(rùn)性疾病的激素受體陽(yáng)性/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HR+/HER2-）早期乳腺癌（eBC）患者的3期PENELOPE-B試驗(yàn)沒(méi)有達(dá)到改善無(wú)侵襲性疾病生存期（iDFS）的主要終點(diǎn)。這是CDK4/6抑制劑--哌柏西利繼PALLAS研究后，在HR+/HER2-早期乳腺癌患者輔助治療中又一次以失敗告終。
首先了解一下，CDK4/6是細(xì)胞分裂周期的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素，能夠驅(qū)動(dòng)細(xì)胞分裂。CDK4/6在許多癌癥中均過(guò)度活躍表達(dá)，導(dǎo)致細(xì)胞分裂周期失控，是癌癥的一個(gè)標(biāo)志性特征。哌柏西利是一種首創(chuàng)的口服靶向性CDK4/6抑制劑，能夠選擇性抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4和6（CDK4/6），恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。細(xì)胞周期失控是癌癥的一個(gè)標(biāo)志性特征，CDK4/6在許多癌癥中均過(guò)度活躍，導(dǎo)致細(xì)胞增殖失控。在雌激素受體陽(yáng)性（ER+）乳腺癌中，CDK4/6的過(guò)度活躍非常頻繁，而CDK4/6是ER信號(hào)的關(guān)鍵下游靶標(biāo)。臨床前數(shù)據(jù)表明，CDK4/6和ER信號(hào)雙重抑制具有協(xié)同作用，并能夠抑制G1期ER+乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。
在剛剛結(jié)束的2020ESMO上，乳癌方面公布了PALLAS研究的最終結(jié)果。PALLAS研究是一項(xiàng)全球多中心隨機(jī)、前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽的臨床III期研究，將5760例HR+/HER2-早期乳腺癌患者隨機(jī)分配到接受2年的哌柏西利聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療組和單獨(dú)接受內(nèi)分泌治療組。經(jīng)過(guò)23.7個(gè)月的隨訪后，兩組患者的iDFS未見(jiàn)顯著差異，哌柏西利聯(lián)合組和單純內(nèi)分泌組的3年iDFS分別為88.2%和88.5%（HR：0.93，95％CI：0.76~1.15）。根據(jù)亞組分析也未能觀察到哌柏西利在亞組人群中的明顯獲益。
不良事件方面，3或4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥在聯(lián)合組患者中更為常見(jiàn)（61.3%對(duì)0.4%），42.2%的患者未完成預(yù)計(jì)的2年治療時(shí)間而終止治療。PALLAS研究的初步分析中，哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療對(duì)比單獨(dú)內(nèi)分泌治療II-III期HR+/HER2-乳腺癌并不能延長(zhǎng)iDFS。特別是在寄予厚望的高危人群上，哌柏西利也未能見(jiàn)顯著延長(zhǎng)。在早期乳癌的輔助治療上，哌柏西利可謂敗的徹底！這一結(jié)果還是很令人失望的。
PALLAS研究的失敗還未來(lái)得及消化完全，近日輝瑞再次公布了PENELOPE-B研究的失敗噩耗。PENELOPE-B研究是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床試驗(yàn)，共納入1250例患者，旨在比較哌柏西利聯(lián)合內(nèi)分泌標(biāo)準(zhǔn)治療較安慰劑聯(lián)合內(nèi)分泌標(biāo)準(zhǔn)治療的療效和安全性。該研究在完成新輔助化療和腫瘤切除術(shù)后仍有浸潤(rùn)性疾病、存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的HR+/HER2-早期乳腺癌患者中開(kāi)展，評(píng)估了1年哌柏西利治療聯(lián)合至少5年標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療、安慰劑聯(lián)合至少5年標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，研究沒(méi)有達(dá)到延長(zhǎng)iDFS的主要終點(diǎn)。
CDK4/6抑制劑聯(lián)合內(nèi)分泌治療已在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中獲得了令人鼓舞的生存獲益，因此研究者們希冀將該方案前移，由晚期治療推進(jìn)到早期輔助治療。此次兩項(xiàng)哌柏西利在早期乳腺癌輔助治療上的失敗研究，不禁讓人懷疑CD4/6抑制劑在早期內(nèi)分泌乳癌輔助治療中的作用， 這與在晚期乳癌中遠(yuǎn)期療效的遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越相差甚遠(yuǎn)，甚至在高危患者這類需要更高療效的輔助治療方案上也未見(jiàn)延長(zhǎng)優(yōu)勢(shì)，問(wèn)題何在？令人深思。
參考來(lái)源：
1. https://www.biospace.com/article/pfizer-s-ibrance-fails-to-hit-the-mark-in-phase-iii-breast-cancer-trial/；
2. 2020ESMO;
3. https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/penelope-b-trial-ibrancer-palbociclib-early-breast-cancer.
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