胰 腺癌（PaCa）是癌癥相關死亡的第四大原因，2018年美國約有55,440例新確診病例和44,330例死亡病例。由于該疾病的無癥狀性和缺乏用于檢測的特定生物標志物，大多數病例確診時已為晚期，此時患者已無法進行根治性切除治療。因此，PaCa患者的預后非常差，五年的相對生存率僅為8％。
抗體藥物結合物（ADC）的構建提出了許多限制臨床進展的挑戰(zhàn)。特別是常用的生物結合方法對藥物與抗體偶聯的部位提供了最小限度的控制。在這里，通過將西妥昔單抗（CTX）的鏈間二硫化物與噠嗪酮重新橋接，以產生高度精細的抗表皮生長因子受體（EGFR）ADC來克服這些困難。
抗體-藥物偶聯物（Antibody-drugconjugate，ADC）通常是指將具有細胞**的小分子偶聯至完整的IgG分子上，是增長最快的一類生物治療藥物之一，目前被認為具有改善PaCa治療策略的潛力。由于抗體能夠選擇性靶向表達抗原的細胞，而這種靶向作用可以大大提高偶聯分子的治療效果，特別是一些**大、無法進行單一藥物治療的小分子。
我們在已知CTX耐藥的KRAS突變胰 腺癌（PaCa）模型中進行ADC活性的體外和體內進行了評估。計算模型被用于定量預測腫瘤對不同ADC給藥方案的反應。
該研究通過將西妥昔單抗（cetuximab，CTX）的鏈間二硫化物與帶有澳瑞他?。╝uristatin）的噠嗪二酮重新偶聯，產生高度精制的抗EGFR（表皮生長因子受體）的ADC。研究人員在CTX抗性的KRAS突變胰 腺癌（PaCa）模型中對該ADC的活性進行評估，并預測各種ADC給藥方案對腫瘤的影響。
結果顯示，當Auristatin與CTX的位點選擇性偶聯得到ADC平均藥物：抗體比（DAR）為3.9時，在納摩爾級濃度下會引起濃度和EGFR依賴性細胞**。在移植瘤模型中，ADC能夠抑制腫瘤生長和延長存活期，且沒有出現明顯的**跡象。通過數學建模分析可以得到影響ADC功效的關鍵因素，包括腫瘤細胞上抗原的密度對藥物靶向調控的影響。
綜上所述，我們的發(fā)現為CTX在PaCa治療中的應用提供了新的希望，證明它可能被重新格式化為下一代ADC，并與預測模型工具相結合來指導成功的翻譯，另一方面，該研究為西妥昔單抗治療胰 腺癌也提供了新的可能性，說明其可以通過重排偶聯的方式，形成新型的抗體-藥物偶聯物。
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