尿路上皮癌（UC）起源于移行上皮，絕大多數(shù)來源于膀胱（約90%），對于初治轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，以鉑類為基礎(chǔ)的化療是標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但總生存較短（大約9-15個月），5年總生存率僅為約5%。對于一線鉑類化療失敗的患者，預(yù)后非常差，中位生存大約為5-7個月，且沒有延長總生存的治療方案；因此急需新治療方案以滿足巨大的治療需求。
近年來以抗PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑在腫瘤治療領(lǐng)域取得了巨大成功，尤其在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、腎癌、頭頸部磷癌等；具有免疫源性的尿路上皮癌也成為免疫治療大力探索的癌種。
近期多項(xiàng)免疫治療的III期臨床研究也迎來了新數(shù)據(jù)，結(jié)果到底如何呢，我們一探究竟。
近期幾個失敗的UC免疫研究
?IMvigor130研究
IMvigor130是一項(xiàng)多中心，部分盲法，隨機(jī)化的III期研究，旨在評估阿替利珠單抗（Tecentriq）+化療或單獨(dú)化療治療未接受過全身治療的轉(zhuǎn)移性UC患者的療效和安全性。共招募1213例患者，隨機(jī)接受以下療法：A組：Tecentriq+鉑類化療（吉西他濱與順鉑或卡鉑），B組：Tecentriq單藥，C組：鉑類化療（吉西他濱與順鉑或卡鉑）+安慰劑（對照組）。主要終點(diǎn)是OS和PFS，由研究者使用RECIST v1.1的響應(yīng)評估標(biāo)準(zhǔn)評估。
研究結(jié)果顯示，A組與C組的中位PFS分別為8.2月與6.3月，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，兩組的OS分別為13.4月和16.0月，尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)定的顯著差異。兩組的客觀緩解率（ORR）和療效持續(xù)時間數(shù)據(jù)也非常相近：客觀有效率分別為47%和44%；療效持續(xù)時間分別為8.5月和7.6月。另外，B組與C組相比，期中分析提示未改善OS。
?KEYNOTE-361研究
KEYNOTE-361是一項(xiàng)涉及1010例患者的隨機(jī)、開放標(biāo)簽的III期臨床試驗(yàn)，旨在評估帕博利珠單抗單藥、帕博利珠單抗+化療較標(biāo)準(zhǔn)化療用于一線治療晚期UC患者的療效和安全性?；颊弑浑S機(jī)分為三組：1）帕博利珠單抗單藥；2帕博利珠單抗聯(lián)合化療；3）單獨(dú)化療?；煼桨覆捎眉魉麨I+順鉑、卡鉑。研究主要終點(diǎn)為OS和PFS，次要終點(diǎn)包括應(yīng)答持續(xù)時間、疾病控制率、總應(yīng)答率和安全性。
研究最終分析顯示，與單獨(dú)化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療患者雖然OS和PFS兩項(xiàng)指標(biāo)都有改善，但未達(dá)到預(yù)先指定的組間統(tǒng)計(jì)差異。
?Danube研究
Danube是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心、全球性的III期試驗(yàn)，作為一線療法在不可切除性、IV期UC患者中開展，評估了度伐利尤單抗單藥療法（Imfinzi）、Imfinzi聯(lián)合抗CTLA-4療法tremelimumab的療效和安全性。
根據(jù)公布的新數(shù)據(jù)，與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理化療相比，1）在腫瘤細(xì)胞或腫瘤浸潤免疫細(xì)胞表達(dá)高水平（≥25%）PD-L1的患者中，Imfinzi單藥療法未能改善患者總生存期（OS）；2）無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平如何，Imfinzi + tremelimumab聯(lián)合療法也未能改善患者OS。因此，該研究未能達(dá)到主要終點(diǎn)。
JAVELIN Bladder 100研究取得成功
Avelumab是由輝瑞和默克共同研發(fā)的PD-L1單抗。JAVELIN Bladder 100研究是一線多中心、隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，旨在評估Avelumab聯(lián)合最佳支持治療（BSC）在局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者一線維持治療中的療效和安全性。
研究納入700例初治的不可手術(shù)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者，接受鉑類為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)化療后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，按1∶1隨機(jī)分配接受Avelumab聯(lián)合最佳支持治療或單獨(dú)的最佳支持治療。研究的主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)包括PFS、ORR和安全性。
數(shù)據(jù)截止時，Avelumab聯(lián)合組（n=350）和單獨(dú)最佳支持治療組（n=350）的中位隨訪時間分別為19.6和19.2個月。納入研究的700例患者中，358例（51%）PD-L1表達(dá)陽性。
相比單獨(dú)最佳支持治療，Avelumab聯(lián)合最佳支持治療顯著改善患者的OS，降低31%的死亡風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.69，95%CI: 0.56～0.86，單側(cè)P=0.0005)，兩組的中位OS分別為21.4個月和14.3個月。
在PD-L1表達(dá)陽性的患者中，Avelumab聯(lián)合最佳支持治療同樣顯著改善了OS（HR=0.56，95%CI: 0.40～0.79,單側(cè)P=0.0003），Avelumab聯(lián)合最佳支持治療組中位OS未達(dá)到，而單獨(dú)最佳支持治療組中位OS為17.1個月。此外，在所有預(yù)先設(shè)定的亞組中，均觀察到OS的改善。
不論是總體人群（HR=0.62，95%CI: 0.52～0.75）還是PD-L1表達(dá)陽性人群（HR=0.56，95%CI: 0.43～0.73），Avelumab聯(lián)合最佳支持治療均帶來了PFS（BIRC評估）的改善。
在經(jīng)歷了幾次免疫研究的失敗之后，JAVELIN Bladder 100研究的成功讓晚期尿路上皮癌患者看到了希望。
JAVELIN Bladder 100研究標(biāo)志著III期試驗(yàn)中首次有一種免疫療法在一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC方面顯示出OS數(shù)據(jù)優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理，并取得了總生存期的顯著改善，這是一線治療領(lǐng)域的重大突破。Avelumab有望重塑晚期尿路上皮癌一線維持治療格局。
參考文獻(xiàn)：
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4.https://www.businesswire.com/news/home/20200609005739/en/Merck-Update-Phase-3-KEYNOTE-361-Trial-Evaluating.
5. https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/update-on-phase-iii-danube-trial-for-imfinzi-and-tremelimumab-in-unresectable-stage-iv-bladder-cancer-06032020.html.
6.Powles T,Park SH,Voog E,et al.Maintenance avelumab + best supportive care (BSC) versus BSC alone after platinum-based first-line (1L) chemotherapy in advanced urothelial carcinoma (UC): JAVELIN Bladder 100 phase Ⅲ interim analysis[EB/OL].J Clin Oncol 38:2020(suppl;abstr LBA1).
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