目前隨著腫瘤免疫治療領(lǐng)域針對(duì)PD-1/PD-L1以及CTL-4等研究的進(jìn)展，免疫治療已成為攻克癌癥的主要方向之一。然而，現(xiàn)有的腫瘤免疫治療方法有效率低，對(duì)很多“冷”腫瘤響應(yīng)低或者不響應(yīng)，針對(duì)腫瘤免疫療法的這一痛點(diǎn)，近年來(lái)科學(xué)家們一直在深挖其背后的抵抗機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤免疫療法響應(yīng)不佳的主要原因之一就是在腫瘤微環(huán)境中存在抑制免疫細(xì)胞的物質(zhì)，其會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞逃脫免疫細(xì)胞的殺傷。

       腺苷就是腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生腫瘤免疫抑制的重要物質(zhì)之一，其通過與A2a受體的結(jié)合抑制免疫細(xì)胞的免疫活性。而在腺苷的產(chǎn)生過程中，有兩個(gè)重要的關(guān)鍵環(huán)節(jié)：1. 當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)組織紊亂的情況（如炎癥、惡性腫瘤等）時(shí)，胞內(nèi)的ATP會(huì)大量釋放到細(xì)胞外，這些ATP會(huì)被胞外的核苷酸水解酶CD39水解轉(zhuǎn)化為ADP與AMP；2. AMP再在CD73的協(xié)同作用下去磷酸生成免疫抑制腺苷[1]。

       CD39是上述過程的限速酶，也就是說(shuō)，若能抑制其生理功能便能從根本上抑制免疫抑制性腺苷的產(chǎn)生，進(jìn)而破壞腫瘤免疫逃逸機(jī)制。

       在研CD39抑制劑

       基于上述機(jī)制，研究人員開發(fā)出了CD39抑制劑，目前在全球范圍內(nèi)已經(jīng)進(jìn)入臨床階段的相關(guān)藥物包括IPH5201、TTX-030、SRF617等[3]，總的來(lái)說(shuō)針對(duì)這一靶點(diǎn)的研究藥物目前較少，且其臨床進(jìn)度皆處在I期階段。

       IPH5201

       IPH5201由Innate Pharma開發(fā)，2018年10月Innate Pharma與阿斯利康（AstraZeneca）簽署了一項(xiàng)合作開發(fā)協(xié)議，以進(jìn)一步為IPH5201進(jìn)行共同開發(fā)和共同商業(yè)化?；谏鲜龊献?，兩家公司開展了一項(xiàng)臨床研究，在該研究中，其臨床使用策略為IPH5201單藥、聯(lián)合Durvalumab、聯(lián)合Durvalumab與Oleclumab。

       這一臨床研究的開展主要基于2019年癌癥免疫治療學(xué)會(huì)（SITC）大會(huì)上公布的IPH5201臨床前的數(shù)據(jù)，據(jù)Innate Pharma官網(wǎng)報(bào)道這一數(shù)據(jù)表明IPH5201聯(lián)合PD-L1單抗相較于PD-L1單抗單藥表現(xiàn)出了更強(qiáng)的抗腫瘤活性。

       圖2. IPH5201體外活性[4]

       根據(jù)InnatePharma在Cell Reports 發(fā)表的一篇文章，研究人員還發(fā)現(xiàn)奧沙利鉑與IPH5201具有協(xié)同作用，可以改善小鼠的的生存狀態(tài)并有效抑制腫瘤的生長(zhǎng)[4]。

       表1. IPH5201相關(guān)臨床試驗(yàn)

       TTX-030

       TTX-030由Tizona Therapeutics開發(fā)，2019年1月艾伯維和TizonaTherapeutics公司聯(lián)合宣布，雙方達(dá)成全球性戰(zhàn)略合作協(xié)議，以共同開發(fā)和推廣靶向TTX-030。目前，有兩項(xiàng)TTX-030相關(guān)的臨床試驗(yàn)開展，主要針對(duì)實(shí)體瘤、淋巴瘤，主要的臨床使用策略有TTX-030單藥、聯(lián)合Pembrolizumab、聯(lián)合Docetaxel、聯(lián)合Gemcitabine 與 nab-Paclitaxel、聯(lián)合Dudigalimab等。

       Tizona于2019年底在Cancer Discovery 發(fā)表的一篇文獻(xiàn)中，利用小鼠和人的CD39抗體在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中證明抗體對(duì)CD39的ATP代謝起抑制作用。隨后利用一系列小鼠和人源化的腫瘤模型表明靶向CD39信號(hào)對(duì)腫瘤生長(zhǎng)起著明顯的抑制作用，部分機(jī)制包括增強(qiáng)細(xì)胞外ATP和炎癥介導(dǎo)的腫瘤免疫作用，且后續(xù)的臨床試驗(yàn)已經(jīng)展開。該研究為進(jìn)一步的探索腫瘤免疫單一療法或者聯(lián)合靶向療法提供了新的思路[5]。

       表2. TTX-030相關(guān)臨床試驗(yàn)

       SRF617

       SRF617由Surface Oncology開發(fā)，為單抗類藥物。目前有一項(xiàng)針對(duì)實(shí)體瘤SRF617相關(guān)的臨床試驗(yàn)開展，臨床使用策略為SRF617單藥。近日， Surface Oncology與默沙東（MSD）達(dá)成了一項(xiàng)臨床試驗(yàn)合作，旨在評(píng)估SRF617與默沙東的重磅PD-1抑制劑Keytruda聯(lián)合治療實(shí)體瘤患者的安全性和有效性。這一聯(lián)合療法將作為SRF617首次1/1b期臨床研究的一個(gè)組成部分，其重點(diǎn)是治療胃癌和對(duì)檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生耐藥性的癌癥患者。

       圖3. SRF617體外活性[6]

       在臨床前的研究中，SurfaceOncology發(fā)現(xiàn)當(dāng)給與腫瘤模型小鼠SRF617 3mg/Kg、10mg/Kg、30mg/Kg劑量及isotype對(duì)照時(shí)，隨著研究時(shí)間的增長(zhǎng)多個(gè)劑量組的SRF617相對(duì)isotype對(duì)照均可顯著降低腫瘤的生長(zhǎng)體積（p＜0.0001）[6]。

       表3. SRF617相關(guān)臨床試驗(yàn)

       聚焦CD39-CD73-A2aR通路的創(chuàng)新藥企

       腫瘤免疫微環(huán)境中CD39-CD73-A2aR通路作為目前較為前沿的藥物靶點(diǎn)通路，目前在國(guó)際上有很多創(chuàng)新藥物公司針對(duì)這一領(lǐng)域進(jìn)行了探索，并開發(fā)出了不止一個(gè)產(chǎn)品，其中具有代表性的公司有Corvus Pharmaceuticals、Arcus Bioscience、Surface Oncology、Innate Pharma等，而在國(guó)內(nèi)有恒瑞醫(yī)藥、基石藥業(yè)、天境生物也在這一領(lǐng)域有所布局[7]。

       CorvusPharmaceuticals是一家臨床階段是生物制藥公司，專注于腫瘤免疫的開發(fā)和商業(yè)化。目前已開發(fā)出了CPI-444（又名Ciforadenant，A2aR拮抗劑）、CPI-006（CD73抑制劑）、CPI-818（ITK抑制劑）、CPI-182（CXCR2抗體）、CPI-935（A2bR拮抗劑）。

       Arcus Bioscience也是一家致力于腫瘤藥物開發(fā)的生物科技公司。目前已開發(fā)出了AB928（A2aR拮抗劑）、AB680（CD73抑制劑）、AB154（TIGIT 單抗）、Zimberelimab（PD-1單抗）。

       Surface Oncology是一家開發(fā)針對(duì)免疫抑制腫瘤微環(huán)境的新型免疫療法的生物制藥公司。目前已開發(fā)出了NZV930（又名SRF373，CD73抑制劑）、SRF617（CD39抑制劑）、SRF388（IL-27抑制劑）、SRF813（CD112R抑制劑）。

       Innate Pharma是一家專注于腫瘤治療的商業(yè)階段生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)通過免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的治療性抗體，以改善患者的治療和臨床效果。目前已開發(fā)出IPH5301（CD73抑制劑）、IPH5201（CD39抑制劑）、IPH5401（C5aR抑制劑）、Monalizumab（NKG2A單抗）、IPH4102（KIR3DL2抗體）等。

       恒瑞醫(yī)藥被譽(yù)為國(guó)內(nèi)“研發(fā)一哥”，其豐富的研發(fā)管線一直為業(yè)內(nèi)人士稱贊，但是目前來(lái)說(shuō)其產(chǎn)品多為me-too類藥物，雖然借助其占據(jù)優(yōu)勢(shì)的本土銷售團(tuán)隊(duì)這些me-too類藥物也可以取得不錯(cuò)的銷售額，但隨著諸如帶量采購(gòu)之類的政策的推行，me-too類藥物的市場(chǎng)前景已經(jīng)逐漸黯淡。面對(duì)市場(chǎng)、政策驅(qū)動(dòng)創(chuàng)新的情況，恒瑞醫(yī)藥也不斷加深自身創(chuàng)新能力，追蹤新興靶點(diǎn)不斷將其加入自身研發(fā)管線，在這一階段中，也誕生了如SHR5126（A2aR拮抗劑）這樣的成果。不同于某些創(chuàng)新型藥企研發(fā)管線產(chǎn)品有限，產(chǎn)品間很難形成優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，SHR5126（A2aR拮抗劑）可與恒瑞醫(yī)藥自身的卡瑞麗珠單抗（PD-1單抗）與SJR-1316（PD-L1單抗）結(jié)合使用，最大程度的開發(fā)產(chǎn)品的潛力。

       基石藥業(yè)是一家專注于開發(fā)及商業(yè)化創(chuàng)新腫瘤免疫治療及精準(zhǔn)治療藥物生物制藥公司，其以腫瘤免疫治療聯(lián)合療法為核心，建立了一條15種腫瘤候選藥物組成的豐富產(chǎn)品管線。CS3005（A2aR拮抗劑）即為其中一款在研藥物，已于去年12月在澳大利亞獲批開展1期臨床試驗(yàn)。近日，CS3005片也在中國(guó)獲得兩項(xiàng)臨床默示許可，適應(yīng)癥為聯(lián)合其他藥物（如抗PD-1單抗、蛋白酶體抑制劑等）用于多種晚期實(shí)體瘤的治療。CS3005也可以結(jié)合基石藥業(yè)研發(fā)管線中CS1001（PD-L1單抗）、CS1003（PD-1單抗）以及CS1002（CTLA-4單抗）等產(chǎn)品，擴(kuò)展這些產(chǎn)品的市場(chǎng)潛力。

       天境生物是一家聚焦于腫瘤免疫和自身免疫領(lǐng)域的創(chuàng)新生物藥企業(yè)，針對(duì)這兩個(gè)領(lǐng)域天境生物也開發(fā)了很多產(chǎn)品，其中TJ004309（CD73單抗）即為其中一個(gè)產(chǎn)品。雖然天境生物自身沒有免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)聯(lián)用TJ004309，但其已與君實(shí)生物合作，與其特瑞普利單抗（PD-1單抗）聯(lián)用開展了針對(duì)實(shí)體瘤的I/II期臨床試驗(yàn)。

       結(jié)語(yǔ)

       不難發(fā)現(xiàn)，目前在全球范圍內(nèi)針對(duì)CD39抑制劑的開發(fā)尚處在較為初級(jí)的階段，相比較針對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境CD39-CD73-A2aR通路中的A2aR拮抗劑與CD73抑制劑的開發(fā)，CD39抑制劑還有很多地方等待探索。

       同樣的，針對(duì)CD39-CD73-A2aR通路中三個(gè)靶點(diǎn)，很多聚焦在在這一領(lǐng)域的創(chuàng)新型企業(yè)已開發(fā)出不少產(chǎn)品，但是截至目前并沒有已上市產(chǎn)品驗(yàn)證這一通路的臨床效果。可以說(shuō)，這一通路是一條危險(xiǎn)與機(jī)遇并存的挑戰(zhàn)之路，尚等待更多企業(yè)去挑戰(zhàn)探索。