Frontiers in Immunology期刊近期報(bào)道了克?；蜃灾餮邪l(fā)的CGC-602雙抗分子，該分子為PD-1和IL-2雙靶點(diǎn)（PD-1-IL-2v），其中IL-2v是“魔改”自野生型IL-2的變體。該變體在具備極 佳安全性的同時(shí)，賦予了雙抗分子二種T細(xì)胞激活機(jī)制，即同時(shí)具備阻斷PD-1/L1實(shí)現(xiàn)激活，以及分子“順式”的IL-2通路激活。雙重的T細(xì)胞激活機(jī)制，使得CGC-602分子在臨床前抗腫瘤模型中，表現(xiàn)出同劑量單藥優(yōu)于PD-1單抗的藥效和良好的安全性。該分子目前在臨床前階段，克?；蚓哂型耆闹R(shí)產(chǎn)權(quán)。本文的通訊作者是克睿基因早期研發(fā)執(zhí)行總監(jiān)趙鐳博士，唯一通訊單位是克?；?。
Frontiers in Immunology
克?；虬l(fā)表文章截圖
原文鏈接：https://doi.org/10.3389/fimmu.2024.1369376
研究背景
針對(duì)白介素-2（IL-2）為靶點(diǎn)的腫瘤免疫治療藥物開發(fā)，近年屢遭不順，其可能的原因在于偏向性IL-2變體在偏向激動(dòng)IL-2Rβ（CD122）或IL-2Rα（CD25）的同時(shí)，打破了原有的Teff與Treg的免疫平衡，導(dǎo)致過度激活NK或Treg的副作用。其分子機(jī)理在于這些IL-2變體都會(huì)單獨(dú)結(jié)合IL-2Rβ或IL-2Rα，導(dǎo)致在很低的給藥劑量下便產(chǎn)生了副作用，即便搭載了靶向PD-1或CD8的抗體組成雙抗分子（如Roche的RO7284755），整體的給藥劑量仍然較低，在臨床或臨床前的設(shè)計(jì)中需要聯(lián)用靶向PD-L1的單抗才能體現(xiàn)藥效。因此，如何改造IL-2分子，使其完全沒有偏向性，既不單獨(dú)結(jié)合IL-2Rβ或IL-2Rα，又保留對(duì)IL-2Rβγ復(fù)合物的結(jié)合活性，成為能夠突破瓶頸的關(guān)鍵。具備這種功能的IL-2變體，有望搭配靶向T細(xì)胞表面受體（如PD-1）形成雙抗分子，有效提高給藥劑量并降低副作用，有望在單藥藥效中超越PD-1。
分子設(shè)計(jì)亮點(diǎn)
CGC-602分子中IL-2變體的“魔改”過程
為了實(shí)現(xiàn)上述功能，我們首先刪除了IL-2中與IL-2Rα結(jié)合的區(qū)域，用于去除IL-2Rα的偏向性。接著，我們又將IL-2的剩余部分以剛性二級(jí)結(jié)構(gòu)（α螺旋）為單位進(jìn)行重組拼接，構(gòu)建一個(gè)小文庫，通過微調(diào)分子構(gòu)象的方式去除IL-2Rβ的偏向性。最終篩選得到“魔改”后的IL-2的變體，具有不單獨(dú)結(jié)合IL-2Rβ或IL-2Rα，同時(shí)對(duì)IL-2Rβγ復(fù)合物結(jié)合常數(shù)（Kd）與野生型IL-2近似的IL-2v。
野生型IL-2與“魔改”后的IL-2v的受體結(jié)合模式比較
良好的抗腫瘤活性和安全性
在獨(dú)特功能的IL-2v加持下，CGC-602雙抗分子可以在PD-1單藥同等劑量下，保持良好的安全性。在CDX小鼠荷瘤模型中，CGC-602與PD-1單抗頭對(duì)頭相比展現(xiàn)了更好的抗腫瘤活性。
CGC-602在小鼠模型中體現(xiàn)良好的活性和安全性
總結(jié)
CGC-602分子具有既阻斷PD-1/L1，又順式激活PD-1陽性T細(xì)胞IL-2通路的功能，在應(yīng)對(duì)PD-1耐藥的場(chǎng)景中更有潛力。同時(shí)，該分子的設(shè)計(jì)和構(gòu)建思路與傳統(tǒng)突變的策略完全不同，在專利保護(hù)方面更有優(yōu)勢(shì)（PCT/CN2023/070898，專利權(quán)人：克睿基因）。
CGC-602分子是克睿基因研發(fā)團(tuán)隊(duì)在腫瘤免疫治療和蛋白工程進(jìn)化領(lǐng)域的一次源頭創(chuàng)新嘗試，目前該分子處于臨床前PCC階段?？祟；蛘诜e極尋找合作方以合作開發(fā)或?qū)ν馐跈?quán)的方式繼續(xù)該項(xiàng)目研究。
克?；蜓邪l(fā)團(tuán)隊(duì)對(duì)腫瘤免疫細(xì)胞治療和蛋白工程進(jìn)化均有管線布局和平臺(tái)搭建，如目前在IIT階段的靶向CD70的CAR-NKT產(chǎn)品，及身兼多個(gè)國際合作項(xiàng)目的AAV衣殼定向進(jìn)化平臺(tái)VELPTM?？祟；?qū)⒁恢北性搭^創(chuàng)新的理念，堅(jiān)持國際化，對(duì)標(biāo)國際一流研發(fā)團(tuán)隊(duì)，以細(xì)胞基因治療惠及患者。
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