據(jù)消息稱，總部位于杭州的阿諾醫(yī)藥已完成 1 億美元左右的 C 輪融資，并有可能將在今年 8 月開(kāi)啟 IPO 進(jìn)程。官網(wǎng)信息顯示，阿諾醫(yī)藥是一家臨床階段的全球性生物制藥公司，主要開(kāi)發(fā)腫瘤免疫治療藥物。

       為此，生輝聯(lián)系到了這家公司的生命科學(xué)部負(fù)責(zé)人何南海博士，他擁有逾 10 年分子生物學(xué)及腫瘤免疫學(xué)研究經(jīng)驗(yàn)，目前負(fù)責(zé)阿諾醫(yī)藥腫瘤免疫治療藥物的研究與開(kāi)發(fā)。但何南海暫未透露關(guān)于融資及上市的信息，“時(shí)間到了我們自然會(huì)官宣”。

       采訪過(guò)程中，針對(duì)癌癥治療，何南海博士提出了類似華裔科學(xué)家何大一在艾滋病治療領(lǐng)域的想法：通過(guò)雞尾酒療法，試圖將腫瘤變成一種可控的、非致命性的疾病——相比于近幾年獲得業(yè)內(nèi)共識(shí)的“PD-L1+ 靶向藥”等免疫聯(lián)合療法，將進(jìn)一步惠及更廣泛的腫瘤患者人群。

       何南海博士告訴生輝：“基于這個(gè)目標(biāo)，阿諾醫(yī)藥建立起十多個(gè)具有全球競(jìng)爭(zhēng)力的創(chuàng)新藥研發(fā)管線，其中 EP4 拮抗劑 AN0025 項(xiàng)目初步驗(yàn)證了腫瘤免疫治療雞尾酒療法的思路，即將開(kāi)展 II 期臨床實(shí)驗(yàn)，并已與默沙東（MSD）就五種適應(yīng)癥達(dá)成臨床聯(lián)合用藥合作，市場(chǎng)空間達(dá)百億美元。”

       遷移雞尾酒療法思維

       一百多年前，美國(guó)紐約骨科醫(yī)生 William Coley 意外發(fā)現(xiàn)術(shù)后化膿性鏈球菌感染使肉瘤患者腫瘤消退，揭開(kāi)了腫瘤免疫療法的序幕，William 也因此被譽(yù)為腫瘤免疫治療之父。2018 年，萬(wàn)眾矚目的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了美國(guó)科學(xué)家 James P. Allison 和日本科學(xué)家 Tasuku Honjo，以表彰他們?cè)?PD-(L)1 信號(hào)通路研究上的杰出成果以及為癌癥免疫治療做出的開(kāi)拓性貢獻(xiàn)。

       如今，全球開(kāi)展癌癥免疫治療的公司數(shù)量高達(dá)數(shù)百家，國(guó)內(nèi)已有數(shù)款已上市的 PD-(L)1 產(chǎn)品，同時(shí)也有十幾款免疫治療產(chǎn)品申報(bào)了臨床試驗(yàn)，相關(guān)研究成果戰(zhàn)報(bào)頻傳，朝著治愈癌癥的終 極目標(biāo)穩(wěn)步邁進(jìn)。隨著基礎(chǔ)和臨床研究的不斷突破，我們對(duì)免疫療法的認(rèn)識(shí)也在不斷加深，免疫療法的適應(yīng)癥也在不斷拓展，從一開(kāi)始的主要陣地白血病，到非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤，再到自身免疫疾病，免疫療法進(jìn)入了更加精準(zhǔn)、聯(lián)合、廣譜的 2.0 時(shí)代。

       然而，光明之下總是掩藏著陰霾，促進(jìn)免疫系統(tǒng)清除腫瘤細(xì)胞的抗癌藥物雖被寄予厚望，某些患者可能在首次用藥時(shí)有良好反應(yīng)，但一段時(shí)間后就會(huì)出現(xiàn)耐藥，腫瘤再次復(fù)發(fā)。

       這一現(xiàn)狀，與早年艾滋病的治療困境非常相似。

       由于 HIV 病毒在大量復(fù)制的過(guò)程中很容易變異出攜帶有耐藥突變的病毒株，致使患者產(chǎn)生耐藥性。早年誕生的好幾種所謂“特 效藥”，都只能極其短暫地抑制病毒。

       腫瘤免疫治療也面臨類似的困境。惡性腫瘤作為一種易擴(kuò)散和逃逸的致死性疾病，治療過(guò)程可謂分秒必爭(zhēng)，PD-(L)1 單抗過(guò)低的響應(yīng)率成為了致命的痛點(diǎn)。腫瘤抵抗免疫治療的能力與諸多復(fù)雜因素相關(guān)。要解決免疫療法響應(yīng)率不高的問(wèn)題，最直接的方式是聯(lián)合用藥。

       聯(lián)合用藥的第一種思路是采用多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑。已有大量數(shù)據(jù)顯示，不同的免疫檢查點(diǎn)下游信號(hào)通路不同，聯(lián)合用藥可以獲得較為理想的免疫應(yīng)答，能有效解決耐藥問(wèn)題。

       第二種思路是激活免疫反應(yīng)，在免疫反應(yīng)成功啟動(dòng)之后使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑來(lái)增強(qiáng) T 細(xì)胞的功能，將冷腫瘤轉(zhuǎn)化為熱腫瘤。對(duì)于腫瘤免疫療法的聯(lián)合治療，無(wú)論是醫(yī)學(xué)界還是產(chǎn)業(yè)界都處在積極探索的過(guò)程中。

       可以治療絕大多數(shù)腫瘤的“C 藥”？

       集以上兩種思路于一體，并引入其他機(jī)制的免疫療法進(jìn)行聯(lián)用，研發(fā)出一種可以治療絕大多數(shù)實(shí)體瘤的雞尾酒療法（Cocktail therapy）。何南海博士對(duì)生輝表示，“C 藥”將是阿諾在腫瘤免疫療法 3.0 時(shí)代的解決方案。

       “我們把腫瘤免疫治療技術(shù)大致分成三代：第一代療法是單獨(dú)使用 CAR-T/PD-(L)1 抑制劑，在實(shí)體瘤病人中的響應(yīng)率在 20% 左右；第二代療法將 PD-(L)1 抑制劑與化療等其他療法聯(lián)用，在實(shí)體瘤病人中的響應(yīng)率提高到了 40-50%，側(cè)面佐證了尚在開(kāi)發(fā)中的第三代 I/O 療法的先進(jìn)性；而我們的目標(biāo)正是研發(fā)出第三代療法——一種雞尾酒療法，力爭(zhēng)最終達(dá)到 90% 以上的響應(yīng)率。”

       在阿諾倡導(dǎo)的治療范式中，病人查出腫瘤后首先使用 C 藥，通過(guò)激活自身多種免疫反應(yīng)來(lái)監(jiān)控和清除腫瘤細(xì)胞，讓腫瘤細(xì)胞無(wú)處可逃，達(dá)到長(zhǎng)期控制的目的。如果使用 C 藥后沒(méi)有應(yīng)答或是產(chǎn)生耐藥性，這時(shí)再去考慮放化療等手段。阿諾將這些影響生活質(zhì)量、療效又不夠理想的療法（包括手術(shù)）由原來(lái)的首選治療方案推遲為備選的后線療法。

       對(duì)腫瘤治療而言，這種變革具有三方面的意義：首先，通過(guò)多種手段更全面且系統(tǒng)地激起免疫應(yīng)答，達(dá)到克服耐藥的效果；其次，通過(guò)極高的 ORR（客觀響應(yīng)率）使病人從治療中獲益，避免將寶貴的治療窗口期浪費(fèi)于嘗試各種治療手段；最后，通過(guò)全 I/O 藥物聯(lián)用的給藥方式，最 大 程 度上降低 AE（不良反應(yīng)），從而進(jìn)一步提升患者治療期間的生活質(zhì)量。

       當(dāng)談及研發(fā)“C 藥”的難點(diǎn)時(shí)，何南海博士表示，一是選擇最有效、最有協(xié)同作用的靶點(diǎn)，二是臨床的設(shè)計(jì)。阿諾已經(jīng)解決了前一個(gè)難點(diǎn)，而對(duì)于后一個(gè)難點(diǎn)，F(xiàn)DA也已經(jīng)出臺(tái) guideline，對(duì) 2 個(gè)或以上未獲批新藥的聯(lián)合用藥臨床試驗(yàn)形成了指導(dǎo)和規(guī)范。“病人招募和資金問(wèn)題將會(huì)是我們未來(lái)的關(guān)鍵點(diǎn)。”

       值得一提的是，阿諾的 EP4 項(xiàng)目目前已經(jīng)初步驗(yàn)證了他們變革的潛力。

       EP4 背后的作用機(jī)制與 PGE2，一個(gè)在腫瘤發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用的分子有著十分緊密的關(guān)系，而 EP4 拮抗劑可以阻斷 PGE2-EP4 信號(hào)通路，從而改變腫瘤微環(huán)境對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制，提高免疫細(xì)胞的腫瘤殺傷能力。在對(duì) PD-1 耐受的腫瘤模型中，阿諾的 EP4 拮抗劑 AN0025 可顯著增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑藥物的抗腫瘤作用。

       目前靶向 EP4 的臨床在研藥物共有 6 個(gè)，其中包含 2 個(gè)抗腫瘤藥物，分別是 AN0025 和小野制藥研發(fā)的 ONO-4578。

       2019 年 9 月，阿諾在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上公布了其作為新輔助療法治療局部晚期直腸癌的 AN0025（EP4 拮抗劑）1b 期臨床數(shù)據(jù)，在 25 例可統(tǒng)計(jì)的病人中，有近 40% 的患者無(wú)需手術(shù)治療，或術(shù)后標(biāo)本達(dá)到病理完全緩解。

       AN0025 目前即將開(kāi)展 II 期臨床實(shí)驗(yàn)，并已在華申報(bào)臨床。同時(shí)，阿諾還和默沙東（MSD）達(dá)成合作，開(kāi)發(fā) AN0025 和 PD-1 抗體 Keytruda（帕博利珠單抗）在多種實(shí)體瘤適應(yīng)癥的聯(lián)合用藥。

       系統(tǒng)攻克腫瘤免疫治療關(guān)鍵環(huán)節(jié)

       截至目前，阿諾已經(jīng)布局了若干個(gè)研發(fā)管線，其中 3 個(gè)項(xiàng)目（溶瘤病毒 AN1004、EP4 拮抗劑 AN0025、PI3K 抑制劑 AN2025）進(jìn)入臨床階段。這樣的管線布局，也是基于阿諾內(nèi)部對(duì)于腫瘤免疫療法的形象化理解。

       PD-(L)1 只是腫瘤免疫治療的其中一個(gè)節(jié)點(diǎn)，如果單獨(dú)使用 PD-(L)1 抑制劑進(jìn)行治療，相當(dāng)于還有多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)沒(méi)有被突破。目前，將這幾個(gè)環(huán)節(jié)中的關(guān)鍵療法分別與 PD-(L)1 抑制劑進(jìn)行聯(lián)用的臨床試驗(yàn)數(shù)量眾多，其中一部分已經(jīng)公布了樂(lè)觀的臨床數(shù)據(jù)，如果能夠?qū)⑦@些環(huán)節(jié)全部逐一攻克，進(jìn)一步突破免疫抑制屏障，很可能意味著能夠更強(qiáng)力地殺傷腫瘤細(xì)胞。

       何南海比喻道，如果把人體內(nèi)的癌細(xì)胞比作一個(gè)狡猾的“敵人”，那么對(duì)于 PD-(L)1 在癌癥治療中響應(yīng)率低的表現(xiàn)，一言以蔽之，它就像“一個(gè)特種兵（殺傷性 T 細(xì)胞）雖然有了一個(gè)‘克敵（抗癌）神器’（PD-(L)1 抑制劑），但在抓捕敵人的過(guò)程中還是再次迷路了”。

       此時(shí)，這個(gè)迷路的“特種兵”需要再次升級(jí)裝備和更多“隊(duì)友”緊密配合，用靈敏的 GPS 定位敵人的所在位置，以便抓獲逃逸的敵人。在以往抓捕行動(dòng)中，“陸軍”司令部往往只會(huì)派出一到兩名陸軍特種兵來(lái)完成抓“敵”任務(wù)，也就是現(xiàn)階段臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的“ 1+1 ”聯(lián)合用藥。

       為了更形象地說(shuō)明“ C 藥”的本質(zhì)，何南海博士從阿諾的數(shù)個(gè)在研管線中，挑選出溶瘤病毒、HPK1 抑制劑 (+)、EP4 拮抗劑和口服 PD-L1 抑制劑四個(gè)項(xiàng)目展開(kāi)闡述。

       “目前 PD-(L)1 抑制劑已經(jīng)得到了很好的臨床驗(yàn)證，因此我們選擇在 PD-(L)1 抑制劑的基礎(chǔ)上全面且系統(tǒng)性地調(diào)動(dòng)免疫反應(yīng)，以最大限度降低腫瘤免疫逃逸的幾率。也就是說(shuō)我們組建的以手持“克敵神器”特種兵（殺傷性 T 細(xì)胞）為主的“海、陸、空”三位一體的“克敵（抗癌）”團(tuán)隊(duì)，會(huì)讓癌細(xì)胞無(wú)處躲藏。”

       溶瘤病毒——“溶瘤病毒能夠特異性地定位并殺死腫瘤細(xì)胞，引起腫瘤細(xì)胞的破裂而會(huì)釋放出更多抗原，從而刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)。”何南海博士介紹道。溶瘤病毒這個(gè)“空警一號(hào)”不但可以精確定位腫瘤細(xì)胞，同時(shí)還可以定點(diǎn)空投炸 彈，讓癌細(xì)胞這個(gè)“敵人”暴露出更多“馬腳”，無(wú)處躲藏。溶瘤病毒對(duì)癌細(xì)胞的裂解作用，是接下來(lái)一系列 “蝴蝶效應(yīng)”（免疫反應(yīng)）的開(kāi)始。阿諾的溶瘤病毒制品 Pelareorep，目前已獲批開(kāi)展 III 期臨床實(shí)驗(yàn)。

       HPK1 抑制劑 (+)——“在溶瘤病毒裂解腫瘤細(xì)胞之后，免疫‘巡邏兵’才有機(jī)會(huì)找到腫瘤細(xì)胞，并且將信息處理、傳達(dá)給‘司令部’。而我們的‘海警二號(hào)’ HPK1 抑制劑 (+) 投送升級(jí)裝備給‘巡邏兵’，讓它們有更強(qiáng)大的尋找、處理并傳達(dá)腫瘤相關(guān)信息的能力。”何南海博士介紹道，“作為當(dāng)前熱門(mén)的免疫靶點(diǎn)之一，HPK1 抑制劑對(duì)抗原呈遞細(xì)胞有很好的促進(jìn)作用。不但如此，我們還給 HPK1 抑制劑賦予了更多的功能，甚至可以幫助特種兵‘搶灘‘腫瘤的大本營(yíng)（腫瘤浸潤(rùn)）。由于不便透露更多信息，故在此用 (+) 來(lái)表示除 HPK1 抑制功能外的‘神秘能力’。”

       “通過(guò)‘溶瘤病毒’和‘HPK1 抑制劑 (+)’的協(xié)同作用，越來(lái)越多的關(guān)于這個(gè)‘敵人’的信息被披露，讓特種兵‘克敵’底氣十足。”何南海介紹道。

       EP4 拮抗劑——“腫瘤在形成過(guò)程中，會(huì)不斷地用‘糖衣炮彈’來(lái)侵蝕一些‘思想’不夠堅(jiān)定的免疫細(xì)胞來(lái)為腫瘤所用。而 EP4 抑制劑就像是善于做思想工作的‘政委’，讓免疫細(xì)胞徹底清醒過(guò)來(lái)，為‘克敵’創(chuàng)造最為有利的環(huán)境。”何南海博士說(shuō)道。

       口服 PD-L1 抑制劑——在各方面準(zhǔn)備就緒后，克敵收網(wǎng)行動(dòng)迫在眉睫。“特種兵”手持耳熟能詳?shù)?PD-L1 抑制劑登場(chǎng)。PD-(L)1 信號(hào)通路自此阻斷，T細(xì)胞的殺傷活性增強(qiáng)，“敵人”正式落網(wǎng)。對(duì)此，何南海博士透露，目前阿諾的口服 PD-L1 抑制劑項(xiàng)目即將進(jìn)入臨床階段。

       如果以往的 PD-(L)1 治療策略偏向于孤軍奮戰(zhàn)或單一聯(lián)合作業(yè)，何南海把阿諾的策略比作立體式打擊。阿諾不僅要覆蓋溶瘤病毒、HPK-1 抑制劑 (+)、EP4 拮抗劑項(xiàng)目和免疫檢查點(diǎn)抑制劑這 4 個(gè)關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，還要將 4 個(gè)節(jié)點(diǎn)融合成一個(gè)整體。

       如此看來(lái)，阿諾確實(shí)在開(kāi)發(fā)多種治療方案以解決目前治療不足的疾病上方面取得了顯著進(jìn)展，其主要項(xiàng)目擁有較大的潛在價(jià)值，但是否能夠開(kāi)創(chuàng)全新的癌癥治療范式，還有待進(jìn)一步的關(guān)注。