5月18日，據(jù)FiercePharma官網(wǎng)一篇名為《The top 10 drug launches since 2017》的文章，筆者整理出2017年上市新藥前四季度銷售額TOP10的藥品，詳見下表。這10款藥品中，有3款罕見病藥物，即羅氏的Ocrevus、Biogen/Ionis的Spinraza和諾華的Zolgensma，而且還有1款預(yù)防帶狀皰疹的**，即Shingrix，接下來筆者將依排名分別介紹這10款藥品。

       1、艾伯維HCV藥物Mavyret

       Mavyret（格卡瑞韋哌侖他韋片）是艾伯維研發(fā)的、由100mgNS3/4A蛋白酶glecaprevir和40mg NS5A抑制劑pibrentasvir組成的復(fù)方制劑，于2017年8月被FDA批準(zhǔn)用于治療所有6種亞型的慢性丙肝成人患者。該藥每天服用一次即可，且不需要額外使用利巴韋林。

       更具優(yōu)勢的是，與吉利德丙肝藥物Vosevi和Epclusa相比，Mavyret僅需8周，而Vosevi和Epclusa需要12周才可以治愈丙肝。此外，在定價(jià)和治療成本上，Mavyret相對較低，2017年該藥一療程的費(fèi)用是26400美元，而Vosevi和Epclusa的12周的治療費(fèi)用是74760美元。

       上市初期，Mavyret的表現(xiàn)超出預(yù)期，據(jù)悉2018年第一季度艾伯維丙肝業(yè)務(wù)收入為9.19億美元，其中Mavyret就貢獻(xiàn)了8.94億美元。但由于丙肝市場在2015年達(dá)到高峰后出現(xiàn)下滑，從2018年第三季度開始Mavyret的銷售額開始出現(xiàn)下滑（Mavyret 2018年第二季度到第四季度的銷售額分別為9.32億美元、8.39億美元和8.19億美元）。

       更糟糕的是，Mavyret還被Express Scripts踢出了2019年國家首選處方集。而且2019年吉利德授權(quán)推出 Epclusa 和 Harvoni 仿制藥上市銷售（據(jù)悉授權(quán)的仿制藥常規(guī)療程只需24,000美元）。

       據(jù)悉，2019年Mavyret全球銷售額為28.9億美元，同比下降了16%，遜色于吉利德Solvadi上市第一個(gè)完整年102.8億美元的銷售額，不過仍是2019年全球銷售額最高的一款丙肝藥物。

       2019年5月，Mavyret在國內(nèi)獲批，但由于吉利德Harvoni和Epclusa通過談判進(jìn)入醫(yī)保，Mavyret能否迎來新的銷售額增長還不可知。

       2、吉利德HIV藥物Biktarvy

       Biktarvy是一種三合一的復(fù)方劑型，由HIV-1整合酶鏈轉(zhuǎn)移抑制劑（INSTI）bictegravir（50mg）以及兩種HIV-1核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑（NRTIs）emtricitabine（200mg）和tenofovir alafenamide（25mg）組成，于2018年2月被FDA批準(zhǔn)用于治療HIV-1感染，2018年6月在歐盟獲批。

       Biktarvy可以說是吉利德HIV二聯(lián)新藥Descovy（emtricitabine+tenofovir alafenamide）的升級版，但Biktarvy的副作用更少、使患者產(chǎn)生耐藥性的可能性更小，自上市后其銷售額迅速攀升，并在2019年以47.38億美元反超Descovy（39.31億美元），成為全球銷售額最高的一款HIV治療藥物。

       此外，除了Descovy，Biktarvy還面臨這其他HIV藥物的競爭，例如葛蘭素史克的Juluca、Dovato、Triumeq和Tivicay等。

       Evaluate Pharma曾預(yù)測Biktarvy2019年銷售額為30億美元，但依據(jù)目前的情況來看，該藥的表現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過預(yù)期。鑒于該藥去年8月在國內(nèi)獲批，筆者預(yù)計(jì)未來其銷售額還有望再創(chuàng)新高。

       3、羅氏多發(fā)性硬化藥物Ocrevus

       Ocrevus（ocrelizumab）是一種人源化單克隆抗體，選擇性地靶向CD20陽性B細(xì)胞，最早于2017年3月被FDA批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)型多發(fā)性硬化癥（RMS）和原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化癥（PPMS）。

       作為唯一一個(gè)同時(shí)獲批治療2種類型MS（RMS和PPMS）的疾病修飾療法，Ocrevus上市后前四個(gè)季度的銷售額就達(dá)到13.8億美元，步入重磅級產(chǎn)品行列。而且該藥每6個(gè)月輸注一次，有望明顯改善MS患者依從性差的問題。此外，該藥取得成功的另外一個(gè)原因和其定價(jià)較其他MS藥物低也有一定的關(guān)系。

       近年來，全球已批準(zhǔn)多款口服MS藥物，如S1PR調(diào)節(jié)劑（如西尼莫德、ozanimod）、Mavenclad和Vumerity等，但是Ocrevus仍表現(xiàn)出巨大的市場潛力，2019年銷售額達(dá)37.3億美元，僅次于渤健的Tecfidera（富馬酸二甲酯），成為全球第二暢銷的MS藥物。此外，羅氏已申請將輸液時(shí)間從目前的3.5小時(shí)縮短至2小時(shí)，以進(jìn)一步提高其患者依從性。

       4、葛蘭素史克帶狀皰疹**Shingrix

       Shingrix是一種滅活型的亞基**，由兩部分組成，一部分是作為抗原的糖蛋白E，它也是水痘病毒中的重要蛋白質(zhì)，另一部分是名為AS01B的佐劑系統(tǒng)，它能帶來強(qiáng)力而長期的免疫反應(yīng)，克服衰老過程中伴隨的免疫力下降。2017年10月先后在加拿大和美國獲批用于50歲以上成人帶狀皰疹的預(yù)防。

       Shingrix的一個(gè)競爭對手是默沙東的Zostavax，它是一種減毒滅活**，于2006年被FDA批準(zhǔn)。不過Shingrix明顯優(yōu)于Zostavax，臨床試驗(yàn)顯示，Shingrix對50歲及以上患者的有效率為97.2%，對70歲及以上的患者的有效率維持在90%以上，且至少維持4年。而Zostavax在50至59歲的人群中減少69.8%患帶狀皰疹的風(fēng)險(xiǎn)，在60歲以上的人群中減少51%。

       Shingrix上市后，很快蠶食Zostavax的市場份額。根據(jù)GSK財(cái)報(bào)，2018年該**年銷售額突破10億美元，成功搶下美國市場98%的份額，把Zostavax的銷售額從2017年的6.68億美元直接搶占到2.17億美元。2019年，Shingrix的銷售額達(dá)到23.17億美元，又上一個(gè)新臺階。

       該**的火爆超出GSK的預(yù)期，導(dǎo)致其產(chǎn)量供應(yīng)不上，以致GSK不得不引入訂單限制，并暫停電視廣告等消費(fèi)者教育活動(dòng)。不過GSK已制定計(jì)劃，提高**的生產(chǎn)能力。而且Shingrix也已于2019年在國內(nèi)獲批，預(yù)計(jì)未來其銷售額有望再創(chuàng)新高。

       5、Biogen/Ionis脊髓性肌萎縮癥Spinraza

       Spinraza（nusinersen）是一種反義寡核苷酸，通過糾正有缺陷的SMN2基因的RNA剪接來增加關(guān)鍵蛋白SMN的產(chǎn)量，從而達(dá)到治療SMA的目的。值得一提的是，F(xiàn)DA在收到其監(jiān)管文件之后3個(gè)月后就批準(zhǔn)Spinraza用于治療成人和兒童脊髓性肌萎縮癥（SMA）。

       上市后，Spinraza表現(xiàn)就很吸睛，2017年至2019年的銷售額分別為8.84億美元、17.24億美元和20.97億美元。但從歷年銷售額來看，Spinraza的銷售額增速變緩，這主要由于諾華基因療法藥物Zolgensma的獲批上市，該藥定價(jià)非常高，一針即可治愈，在患者和支付者心目中其治療性價(jià)比高于Spinraza，半年銷售額就達(dá)3.61億美元。

       此外，Spinraza還將面臨口服risdiplam的競爭，目前risdiplam口服溶液在美國和國內(nèi)處于上市申請階段。Risdiplam是一種運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因2（SMN2）剪接修飾劑，有望用于改善1型、2型、3型SMA患者的運(yùn)動(dòng)功能，而Spinraza和Zolgensma僅被批準(zhǔn)用于治療1型SMA患者。

       6、AbbVie /BI IL-23單抗Skyrizi

       Skyrizi（risankizumab）是一種靶向IL-23的單抗隆抗體，最早于2019年3月在日本獲批，隨后在加拿大、美國獲批用于治療銀屑病。該藥最早由勃林格殷格翰研發(fā)，2016年艾伯維獲得其全球商業(yè)化權(quán)利。

       Skyrizi上市后，不僅將面臨同機(jī)制藥物即強(qiáng)生的Tremfya和太陽制藥的Ilumya的競爭，還要面臨靶向IL-12/23的單抗Stelara以及其他銀屑病治療藥物如諾華Cosentyx和Ilaris、禮來的Taltz、Valeant的Siliq的競爭。

       不過，Skyrizi具有其自己的競爭優(yōu)勢，療效上，臨床數(shù)據(jù)顯示Skyrizi治療16周后就可以顯著改善皮膚銀屑病斑塊清除，并在治療一年內(nèi)（52周）維持了斑塊清除。在使用上，該藥在第0、4周分別皮下注射給藥一次，之后每3個(gè)月（12周）給藥一次，每次劑量為150mg（2針75mg），更為方便的是Skyrizi通過培訓(xùn)后可自我注射。

       據(jù)艾伯維2019年財(cái)報(bào)，Skyrizi上市第一年的銷售額為3.55億美元。預(yù)計(jì)未來隨著新適應(yīng)癥如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎的獲批，以及獲批范圍的增加，Skyrizi全球銷售額有望進(jìn)一步提升。著名醫(yī)藥市場調(diào)研機(jī)構(gòu)EvaluatePharma曾預(yù)測，2024年該藥銷售額將達(dá)到22億美元。

       7、諾華SMA基因療法藥物Zolgensma

       是由AveXis, Inc.（2018年被諾華收購）開發(fā)的一款SMN1基因替代療法，2019年5月被FDA批準(zhǔn)用于治療2歲以下SMA患兒。

       該藥5年治療費(fèi)用高達(dá)212.5億美元，上市當(dāng)年就創(chuàng)造了3.61億美元的銷售額。

       Zolgensma在本質(zhì)上是一種非常有效的藥物，尤其是在運(yùn)動(dòng)功能改善方面，如在無支撐的情況下坐立的能力，以及在有癥狀前和嬰兒期發(fā)病的SMA患者中無事件生存期。預(yù)計(jì)未來隨著支付問題的解決以及獲批范圍的增加，Zolgensma銷售額仍有望更上一層樓。

       8、諾和諾德GLP-1激動(dòng)劑Ozempic

       Ozempic (semaglutide)是諾和諾德開發(fā)的一款長效GLP-1激動(dòng)劑，2017年被FDA批準(zhǔn)用于控制II糖尿病患者的血糖，今年又被批準(zhǔn)降低糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)。

       Semaglutide是廣受認(rèn)可的GLP-1激動(dòng)劑，頭對頭的SUSTAIN臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，Semaglutide在降糖和減重方面均顯著優(yōu)于度拉魯肽、西格列汀、甘精胰島素或緩釋艾塞那肽，且具有心血管獲益。

       Ozempic 的獲批上市對于減少諾和諾德Victoza（利拉魯肽）銷售額下降帶來的損失以及鞏固其在糖尿病市場的地位非常重要。自上市后，Ozempic銷售額增長迅速，2019年銷售額高達(dá)112.37億丹麥克朗。

       此外，值得一提的是，諾和諾德還推出了口服版的semaglutide，商品名為Rybelsus。而且近來semaglutide在治療NASH的II臨床試驗(yàn)中取得積極結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示：與安慰劑相比，在不加劇肝 臟纖維化的情況下，semaglutide可顯著消除患者的NASH組織學(xué)癥狀。

       目前，semaglutide注射劑已在國內(nèi)申報(bào)上市，未來隨著獲批范圍的擴(kuò)大以及新適應(yīng)癥的拓展，該藥有望創(chuàng)下銷售額新高，并改變GLP-1激動(dòng)劑市場格局。目前，禮來的度拉糖肽已經(jīng)反超諾和諾德的利拉魯肽，未來semaglutide能否扭轉(zhuǎn)諾和諾德在GLP-1激動(dòng)劑市場的地位還需靜觀。

       9、強(qiáng)生IL-23單抗Tremfya

       Tremfya（guselkumab）是首個(gè)針對IL-23的生物療法，于2017年7月被FDA批準(zhǔn)用于適合系統(tǒng)療法（注射或口服治療）或光療（紫外線治療）的中度至重度斑塊型銀屑病成人患者的治療。

       Tremfya與上述的Skyrizi一樣，都是通過皮下注射給藥，但其劑量為100mg，給藥頻率為在第0、4周分別給藥一次，之后每8周給藥一次。

       療效上，現(xiàn)有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示Tremfya在皮膚清晰方面的表現(xiàn)優(yōu)于艾伯維的Humira，Tremfya治療銀屑病的長期療效優(yōu)于Cosentyx，但劣于禮來的Taltz。

       此外，Tremfya治療活動(dòng)性銀屑病關(guān)節(jié)炎成人患者的2項(xiàng)III期臨床研究（DISCOVER-1和DISCOVER-2）取得成功，數(shù)據(jù)顯示：治療24周，與安慰劑組相比，Tremfya治療組有顯著更高比例的患者在疾病體征和癥狀方面至少改善20%。

       上市后，Tremfya銷售額增長迅速，據(jù)強(qiáng)生財(cái)報(bào)2018年、2019年該藥銷售額分別為5.44億美元、10.12億美元，預(yù)計(jì)未來隨著新適應(yīng)癥如銀屑病關(guān)節(jié)炎的獲批上市，銷售額還有增長空間。

       10、賽諾菲/再生元IL-4/IL-13單抗Dupixent

       Dupixent（dupilumab）可特異性抑制IL-4和IL-13的過度激活信號，截止目前獲批的適應(yīng)癥包括特應(yīng)性皮炎（12歲以上）、哮喘、慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉，它是第一獲批用于治療未能得到充分控制的慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的藥物，是唯一一個(gè)獲批用于口服糖皮質(zhì)激素依賴型哮喘的生物制品（不限表型），且是患者可以自己在家注射的抗哮喘生物制品。

       上述里程碑式的成果讓dupilumab上市3年就取得了爆發(fā)式的市場業(yè)績。據(jù)悉2018年、2019年的銷售額分別為7.88億歐元和20.74億歐元。此外該藥還在開發(fā)COPD、食管炎、花生過敏等適應(yīng)證。

       不過Dupixent也面臨著激烈市場競爭競爭，例如葛蘭素史克的Nucala（mepolizumab）和阿斯利康的Fasenra (benralizumab) ，其中Fasenra是一種可以直接與嗜酸性粒細(xì)胞白介素-5α受體結(jié)合的人源化單克隆抗體，通過組織自然殺傷細(xì)胞誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞的凋亡，目前被批準(zhǔn)作為重度嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的維持療法，此外還被開發(fā)用于治療高嗜酸性粒細(xì)胞綜合征、嗜酸性肉芽腫性多血管炎和鼻息肉等疾病。而Nucala是一種特異性靶向白細(xì)胞介素5全人源化單克隆抗體，目前已被批準(zhǔn)用于6歲以上兒童和成人嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘，此外該藥還被開發(fā)用于治療重度嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征、鼻息肉、慢性阻塞性肺病等疾病。

       上述10款藥品，可謂開局特別好，但是上市后的快速增長并不能保證長期收益，銷售額能否一路高歌猛進(jìn)和其治療疾病領(lǐng)域、市場規(guī)模以及競爭對手等多方面因素有關(guān)。據(jù)2019年全球藥品銷售額TOP100，上述10款藥品中有7款藥品入圍，即Biktarvy（47.38億美元）、Ocrevus（37.3億美元）、Mavyret（28.93億美元）、Dupixent（23.23億美元）、Shingrix（23.17億美元）、Spinraza（20.97億美元）、Ozempic（16.45億美元）入圍。Skyrizi和Zolgensma因上市較晚，2019年銷售額均在3億美元左右，而Tremfya2019年銷售額雖突破10億美元（10.12億美元），但并不是很亮眼。

       每一個(gè)藥品都有其不可阻擋的壽命，就像沒有什么能永久不衰，隨著新藥的不斷上市，期待上述藥品可以完美地完成其歷史使命，在藥物發(fā)展史上留下絢爛的一筆。