近日，全球頂尖科學(xué)期刊《Cell》雜志發(fā)表了一篇名為《Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with COVID-19》的文章，基于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)與目前COVID-19感染的分析，提供了一種抗擊新冠肺炎感染的全新思路：通過人工補(bǔ)充ACE2的方式或抑制RAAS激活重建RAAS網(wǎng)絡(luò)的平衡。
腎素-血管緊張素系統(tǒng)與ACE2
腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAAS)是體內(nèi)重要的血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)，它包括腎素、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)、血管緊張素原、血管緊張素(Ang)和血管緊張素受體(AT-R)。
作為RAAS中的一種關(guān)鍵調(diào)節(jié)酶，ACE2能夠?qū)⒀芫o張素II降解為血管緊張素-（1-7），從而減輕其對血管收縮、鈉潴留和纖維化的影響。在體內(nèi)，ACE2廣泛表達(dá)于包括心臟和腎 臟等多個器官，覆蓋了SARS-CoV-2的主要靶細(xì)胞。值得注意的是，在機(jī)體正常條件下，體內(nèi)可溶性ACE2水平較低，ACE2發(fā)揮的作用相對較小，但在某些臨床狀態(tài)下可能上調(diào)。
2019-nCoV病毒進(jìn)入細(xì)胞的機(jī)制
2月3日，《自然》以"加快評審文章"形式在線發(fā)表了中國科學(xué)院武漢病毒研究所石正麗團(tuán)隊關(guān)于新型冠狀病毒（2019-nCoV）的研究論文。文中確認(rèn)2019-nCoV進(jìn)入細(xì)胞的路徑與SARS冠狀病毒一樣，即通過ACE2細(xì)胞受體。
具體來說，2019-nCoV病毒的S蛋白是決定其感染性的主要決定因素，S蛋白和ACE2的相互作用促進(jìn)了宿主細(xì)胞的SARS-CoV-2入侵。 SARS-CoV-2 S蛋白的結(jié)構(gòu)與SARS-CoV S蛋白的結(jié)構(gòu)高度相似，并且較后者與ACE2結(jié)合的親和力更強(qiáng)，新冠病毒可以有效利用ACE2作為細(xì)胞侵入受體，從而可能促進(jìn)人與人之間的傳播。
SARS-CoV-2病毒感染的假設(shè)
目前在體外細(xì)胞培養(yǎng)的試驗中已經(jīng)證實，持續(xù)的病毒感染和復(fù)制有助于減少細(xì)胞膜ACE2的表達(dá)；在某些病毒感染的臨床前模型中，通過注射重組ACE2恢復(fù)正常水平似乎逆轉(zhuǎn)了破壞性肺損傷過程，并安全地降低了血管緊張素II水平。
在人體內(nèi)，目前存在一種未經(jīng)證實的假設(shè)，即SARS-CoV-2在初期與ACE2結(jié)合，病毒復(fù)合物以內(nèi)吞的方式進(jìn)入肺部細(xì)胞后，細(xì)胞膜表面的ACE2進(jìn)一步下調(diào)，導(dǎo)致血管緊張素II無對抗性積聚。肺內(nèi)ACE2活性下調(diào)有助于最初中性粒細(xì)胞對細(xì)菌內(nèi)毒素的浸潤，并可能導(dǎo)致未對抗的血管緊張素II積累和局部RAAS激活。
事實上，在實驗性小鼠模型中，暴露于SARS-CoV-1 S蛋白誘導(dǎo)的急性肺損傷受到了RAAS系統(tǒng)阻斷的限制，這為當(dāng)前SARS-CoV-2感染治療方案的開發(fā)提供了參考。
COVID-19患者治療方案新思路
基于這種假設(shè)，目前用于COVID-19患者治療方案開發(fā)有了新思路，在ClinicalTrials上已經(jīng)登記了3項與RAAS有關(guān)的、基于上述假設(shè)的臨床試驗。
第一項治療方案（NCT04287686）是直接給患者注射ACE2，通過與體內(nèi)病毒結(jié)合降低病毒進(jìn)度細(xì)胞的幾率。目前這項開放性、隨機(jī)、對照臨床研究還處于早期階段，旨在獲得rhACE2用于COVID-19患者治療或?qū)φ栈颊叩某醪缴飳W(xué)、生理學(xué)和臨床數(shù)據(jù)，以確定是否需要進(jìn)行后續(xù)的2B期試驗。
資料來源：ClinicalTrials
另外兩項研究均是利用血管緊張素Ⅱ受體拮抗藥氯沙坦阻斷RAAS系統(tǒng)激活，重建RAAS網(wǎng)絡(luò)平衡。氯沙坦用于COVID-19感染患者治療研究的兩項多中心、雙盲的2期臨床試驗，其中一項（NCT04312009）針對對需要住院治療的COVID-19感染患者進(jìn)行隨機(jī)1:1至每日氯沙坦或安慰劑治療7天，擬招募200名受試者，實驗組每天口服25mg的氯沙坦；另外一項（NCT04311177）針對院外治療的COVID-19感染患者隨機(jī)1:1給予氯沙坦或安慰劑治療10天，擬招募516名受試者，實驗組每天口服25mg的氯沙坦。
從本質(zhì)上來看，這些前沿性的研究都是用于評估COVID-19中RAAS調(diào)節(jié)劑型的安全性和有效性，為當(dāng)前抗擊新冠肺炎提供有效的治療方案。
作者簡介：小藥丸，制藥行業(yè)從業(yè)者，自媒體時代的文字搬運(yùn)工，專注于制藥圈內(nèi)的陰晴冷暖。
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