2019年5月15日，EGFR二代藥達可替尼（dacomitinib，商品名多澤潤）在中國獲批上市，獲批適應癥為單藥用于EGFR敏感突變（19Del或21-L858R）的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療。
作為二代TKI，達可替尼能不可逆的與EGFR突變蛋白結(jié)合，與一代TKI可逆結(jié)合相比，理論上能有更好和更持久的抑制效果。此外，它也是一種泛HER抑制劑，除了EGFR（HER1），它還能抑制HER2和HER4等相關(guān)蛋白，不僅可能延緩HER2等旁路激活引起的耐藥問題，還對HER2及EGFR20ins的患者有治療療效，作用類似阿法替尼。
達可替尼的獲批基于一項名為ARCHER 1050的臨床研究，同時此研究也揭示了達可替尼減量不減效的獨特亮點。
ARCHER 1050研究是一項全球范圍內(nèi)的臨床三期頭對頭試驗，該研究針對不可手術(shù)切除、EGFR 19外顯子缺失或21 L858R插入突變的轉(zhuǎn)移性NSCLC的患者，既往無轉(zhuǎn)移性疾病或復發(fā)性疾病的治療，在完成全身治療后至少12個月無疾病進展。共有452例患者被納入研究，按1：1比例進行隨機分配，分別服用達可替尼 45 mg（n = 227）或吉非替尼250 mg（n = 225）。隨機分組的依據(jù)主要是受試者所在區(qū)域和EGFR突變狀態(tài)。
該研究的主要終點是由獨立放射影像中心（IRC）盲法評估的無進展生存期。關(guān)鍵的次要評估指標包括研究者評估的無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續(xù)時間（DoR）、治療持續(xù)時間（DoT）、總生存期（OS）和患者報告的結(jié)局（PRO）。
與吉非替尼相比，達可替尼顯著提高無進展生存期（PFS），疾病進展風險下降46%。全體人群中，研究者評估達可替尼組的中位PFS達16.6個月（吉非替尼組11.0），獨立評審委員會評估為 14.7個月（吉非替尼組9.2個月）；在中國人群中療效更佳，PFS達18.4個月，較吉非替尼延長了7.3個月（吉非替尼組11.1）。
與吉非替尼相比，達可替尼組患者表現(xiàn)出具有臨床意義的總生存期(OS)改善，患者死亡風險下降24%。全體人群中，達可替尼組中位OS達34.1個月（吉非替尼組26.8個月），較吉非替尼組延長7.3個月。達可替尼是首個為EGFR突變NSCLC患者提供臨床意義OS改善的EGFR-TKI。
達可替尼減量不減效，小劑量或更適合中國人群
靶向藥物推薦劑量的制定常傾向于發(fā)揮其最大療效，且前期研究多在歐美人群中進行，而ARCHER 1050研究的大部分入組患者為亞裔，人群特征存在差異。研究過程中發(fā)現(xiàn)，由于不良反應進行劑量調(diào)整的患者比例較高，尤其是年齡較大、體重較輕者。后續(xù)分析顯示，降低達可替尼的劑量并沒有影響其療效，提示我們能夠根據(jù)患者的個體化情況制定出最適合他們的劑量。
由于劑量不合適，藥物半衰期又很長，因而在45mg的整體人群中，中位OS為20.7個月，亞洲人群組為22個月。在最低劑量30mg組，不論是全球患者還是亞洲患者，中位OS均超過3年。而在最低劑量15mg組，更為神奇，中位OS還未達到（40.1個月～未達到）。這便提示我們，達可替尼劑量調(diào)整后、降低了副作用，但療效并未減弱，甚至有增強趨勢。并且劑量減到30 mg后，3級以上的AE發(fā)生率明顯減低，特別是3級以上的腹瀉幾乎消失，藥物安全性明顯改善。
總之, 臨床研究數(shù)據(jù)已經(jīng)證實達可替尼30mg較45mg中位OS更長，而15mg較30mg更好，實際上減量是不減療效的。
ARCHER 1050研究達到了達可替尼組PFS和OS的雙重獲益, 而且減量不減效，作為后起之秀的二代藥物, 達可替尼將為NSCLC患者帶來頗多獲益。
參考文獻：
1. Wu YL, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(11):1454-1466.
2. Mok TS, et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018;36(22):2244-2250.
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