近年來，免疫檢查點抑制劑在非小細胞肺癌領(lǐng)域取得了較大進展，但同其他癌癥治療方法一樣，除了報告的免疫相關(guān)不良事件外，大多數(shù)患者使用免疫檢查點抑制劑都會出現(xiàn)耐藥跡象，比如在未經(jīng)選擇的實體瘤患者中，PD-1抑制劑的有效率只有10%-30%。這對于免疫治療的臨床應(yīng)用無疑是一個很大的難題。為了克服這個難題，在近日剛結(jié)束的2020ASCO SITC臨床免疫腫瘤學研討會上，公布了首個靶向SEMA4D的人源化單克隆抗體Pepinemab聯(lián)合PD-1治療免疫耐藥性患者的初步療效。
什么是SEMA4D？
SEMA4D（軸突導向蛋白4D），又稱為CD100，在許多人體腫瘤組織中高表達，對血管發(fā)生及腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移起到了重要的作用。如在裸鼠成瘤實驗中，發(fā)現(xiàn)抑制裸鼠直腸癌移植瘤模型的SEMA4D的表達可以減弱癌細胞誘導內(nèi)皮細胞遷移的能力，顯著減緩移植瘤生長速度并降低瘤體內(nèi)血管的密度。新生血管形成是惡性腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，SEMA4D作為重要的促血管生成因子，可以誘導內(nèi)皮細胞的遷移和管腔形成，因此SEMA4D具有促進腫瘤細胞增殖的作用。
腫瘤的無限制增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤的顯著生物學特性，在癌癥引起的死亡病例中，大約有90％是由腫瘤脫離原發(fā)灶發(fā)生轉(zhuǎn)移所引起的。理解腫瘤細胞向周圍組織浸潤性生長并向遠處轉(zhuǎn)移的過程，并對其采取有效的阻斷措施，對于抗腫瘤治療具有十分重要的意義。
Pepinemab是靶向SEMA4D的單克隆抗體，可促進免疫細胞浸潤腫瘤并可抑制腫瘤微環(huán)境中浸潤的髓系來源免疫抑制性的功能及募集，Pepinemab聯(lián)合其他免疫治療藥物可增強療效。
Pepinemab+Avelumab，PD1/PDL1耐藥后控制率達59%
CLASSICAL-Lung研究：SEMA4D單抗Pepinemab聯(lián)合PD-L1單抗Avelumab治療晚期NSCLC的I/II期臨床研究。Pepinemab作用于SEMA4D，促進免疫細胞浸潤并降低腫瘤內(nèi)免疫抑制性骨髓細胞的功能和募集。SEMA4D單抗與免疫療法的聯(lián)合增強了T細胞活性。
結(jié)果顯示，在21例未接受過免疫治療的患者中，5例達到PR（部分緩解），ORR（客觀緩解率）為23.8%，高于既往PD1二線治療NSCLC的數(shù)據(jù)。DCR（疾病控制率）為81%。3例患者已經(jīng)持續(xù)用藥超過一年以上。
對于PD1/PDL1治療失敗的29例患者，DCR為59%，其中2例既往使用過K藥（帕博利珠單抗）的患者達到了PR，腫瘤分別縮小了63%和52%。至少有5例患者的獲益時間持續(xù)了6個月以上。即使是PD1耐藥，Pepinemab聯(lián)合PDL1單抗的療效還能持久，后線控制率也不錯。
進一步分析發(fā)現(xiàn)，既往PD1耐藥用聯(lián)合方案后獲益的7例患者中，大部分（6/7）患者的腫瘤CD8+T細胞浸潤都得到明顯提升，意味著Pepinemab聯(lián)合PDL1單抗或可改變腫瘤免疫微環(huán)境，將"冷腫瘤"轉(zhuǎn)化成"熱腫瘤"，給PD1/PDL1治療無效的患者帶來新治療選擇。此外，該方案的獲益也可見于PDL1低表達或陰性的患者。
治療過程中最常見的不良反應(yīng)是疲勞，發(fā)熱或發(fā)冷。1例患者出現(xiàn)嚴重的3級肺栓塞，處理后沒有再次發(fā)生。沒有患者因不良反應(yīng)停止治療或死亡。
通過對治療前后的腫瘤樣本進行免疫組化檢查可發(fā)現(xiàn)，Pepinemab聯(lián)合Avelumab治療后浸潤腫瘤的CD8+T細胞密度，以及CD8:FoxP3 T細胞的比例都有升高，而且疾病穩(wěn)定或部分緩解的患者相比疾病進展的患者，腫瘤浸潤CD8+T細胞的密度顯著升高，CD8:FoxP3 T細胞的比例也增加更多。
Pepinemab是首個靶向SEMA4D的人源化單克隆抗體。研究結(jié)果提示，SEMA4D抗體扭轉(zhuǎn)了免疫微環(huán)境的免疫平衡，并克服了免疫排斥和髓樣抑制，Pepinemab聯(lián)合Avelumab的耐受性良好并顯示出初步的抗腫瘤活性。在聯(lián)合Avelumab治療NSCLC的研究中對PD1耐藥或無效的患者也展現(xiàn)出不錯的數(shù)據(jù)，潛力可期。
參考來源：
1.http://mini.eastday.com/a/190625141442309-2.html；
2.Abstract 75-Interim results from a phase Ib/II study of pepinemab in combination with avelumab in advanced NSCLC patients following progression on prior systemic and/or anti-PDx therapies.2020 ASCO-SITC。
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