EGFR靶向治療出現(xiàn)耐藥是躲不掉的難題，尤其是三代藥奧希替尼（泰瑞沙，AZD9291）耐藥后十分棘手，成為廣大肺癌患者關(guān)注的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。
最近隨著一款新藥的"保送"，這一難題終于迎來新的解決方案。FDA授予Oncoprex聯(lián)合奧希替尼快速通道審批資格，用于治療奧希替尼耐藥后的EGFR突變晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），這意味著無需經(jīng)過漫長的審批流程，Oncoprex已被"保送"獲得了優(yōu)先入場名額。這將為陷入耐藥瓶頸的NSCLC患者爭取更多的治療機(jī)會。
Oncoprex是一種基因治療和免疫治療相結(jié)合的藥物，由美國新銳生物制藥公司Genprex研發(fā)。它的主要活性成分是名為TUSC2的抑癌基因。過往研究顯示包括NSCLC在內(nèi)的各種癌細(xì)胞，80%缺失抑癌基因TUSC2，體內(nèi)試驗(yàn)也顯示相關(guān)激酶抑制劑會影響細(xì)胞增殖和程序性死亡。
Oncoprex將優(yōu)化過的TUSC2基因包封在脂質(zhì)的，帶正電荷的納米囊泡中，通過靜脈給藥后，被帶負(fù)電荷的腫瘤細(xì)胞吸引，TUSC2基因在腫瘤細(xì)胞內(nèi)就會生成一種蛋白質(zhì)，幫助恢復(fù)腫瘤細(xì)胞中某些功能缺陷，以截斷腫瘤細(xì)胞復(fù)制增殖的通路。
此外，因?yàn)槠渖险{(diào)抑癌基因TUSC2，增加抗腫瘤免疫細(xì)胞數(shù)量，下調(diào)PD1和PD-L1受體，從而增強(qiáng)對癌癥的免疫應(yīng)答。
目前已經(jīng)進(jìn)行Oncoprex聯(lián)合厄洛替尼治療耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者的II期臨床研究。研究納入以下三種類型：EGFR敏感突變但靶向藥耐藥（現(xiàn)有靶向藥可治療的突變）；EGFR非敏感突變（現(xiàn)有靶向藥無效的突變）；野生型患者（無突變）。
安排患者接受以下治療：Oncoprex + 厄洛替尼藥物，Oncoprex每3周靜脈滴注一次，厄洛替尼每天口服一次150mg。
其中9例患者可評估療效：
結(jié)果顯示，4例患者出現(xiàn)腫瘤縮小，中位DOR（緩解持續(xù)時間）為3個月，DCR（疾病控制率）為78%。其中有1例患者達(dá)到完全緩解CR，為EGFR罕見突變患者；1例EGFR陰性患者靶病灶縮小了24%；1例EGFR陰性患者靶病灶縮小30%，所有病灶縮小18%；1例靶向耐藥的EGFR敏感突變T790M陰性患者達(dá)到疾病穩(wěn)定，腫瘤有所縮小。
Oncoprex的耐受性良好，未出現(xiàn)劑量限制性**，不良反應(yīng)大多與厄洛替尼相關(guān)。
Oncoprex被FDA授予快速審核資格，說明其在當(dāng)前醫(yī)療市場上，有潛力滿足嚴(yán)重或危及生命的疾病治療需求。這不僅加快了藥物開發(fā)進(jìn)程，藥物進(jìn)入市場也指日可待。這款被FDA看好的奧希替尼耐藥處理方案將會加快進(jìn)入臨床。
除了這項(xiàng)新方案外，還有另一款療效突出的藥物可以解決奧希替尼耐藥難題。
HER3抗體偶聯(lián)體藥物U3-1402
約57-67%的EGFR突變NSCLC患者攜帶一定程度的HER3蛋白表達(dá)，為此日本第一三共制藥研發(fā)了HER3抗體偶聯(lián)體藥物U3-1402。
截至2019年5月3日，一期臨床試驗(yàn)NCT03260491納入了30例NSCLC患者，其中10例男性，20例女性，中位年齡63歲，PS評分0-1分，17例EGFR 19Del，12例EGFR L858R，1例L861Q，之前均接受過EGFR TKI治療，15例之前接受過化療，28例還使用過奧希替尼。所有的患者均為IV期，其中腦轉(zhuǎn)移15例（50%），25例檢測了腫瘤組織的HER3表達(dá)，陽性率100%。
分組接受四個劑量水平（3.2，4.8，5.6，6.4 mg/kg）U3-1402的治療，中位隨訪4.5個月時發(fā)現(xiàn)：
1.U3-1402疾病控制率接近100%。23例可評估的患者中，22例患者的腫瘤縮小，疾病控制率DCR超過95%。17例仍在繼續(xù)治療。
2.U3-1402對EGFR-TKI不同耐藥機(jī)制的患者都有效，其中，U3-1402對2例L858R/T790M/C797S三重基因突變的患者仍有效果，23例患者中6例部分緩解，客觀緩解率超過四分之一。
3.對腦轉(zhuǎn)移患者的疾病控制率達(dá)到85.7%。對于14例可供評估的腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者，4例部分緩解，客觀緩解率超過四分之一。另有8例疾病穩(wěn)定，治療持續(xù)時間令人滿意，其中5例患者仍在治療中，3例已經(jīng)超過6個月。另有2例患者不幸進(jìn)展，1例患者死亡。
奧希替尼耐藥的問題，一直是困惱患者及學(xué)術(shù)界的世界性難題。以上治療方案有望為EGFR-TKI治療耐藥尤其是奧希替尼耐藥的患者提供解決問題的方案。
參考來源：
http://www.genprex.com/genprex-announces-positive-interim-data-from-phase-ii-clinical-trial-of-oncoprex-for-late-stage-non-small-cell-lung-cancer/
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