30日，F(xiàn)DA專家組討論AMAG早產(chǎn)藥物Makena的去留問題，結(jié)果9位專家支持撤市、7位認(rèn)為可以暫時保留同時再做一個三期臨床。這個產(chǎn)品2011年通過加速審批通道上市，但上市后的兩個三期臨床均以失敗告終。在習(xí)慣性早產(chǎn)的PROLONG試驗中，Makena與安慰劑對早產(chǎn)（<35周， 11%對11.5%）和嬰兒殘疾/死亡率（5.4%對5.2%）都無顯著區(qū)別。今天因為專家組討論AMAG股票暫停交易。
藥源解析
Makena是一個甾體性激素衍生物，50年代在美國上市用于預(yù)防早產(chǎn)（當(dāng)時的商品名叫做Delalutin。因為本來療效就不明顯、又可能對嬰兒有副作用，在2000年這個產(chǎn)品的NDA被撤銷，其實(shí)當(dāng)時這個產(chǎn)品幾乎沒有什么銷售。但2003的一個研究顯示這個藥物確實(shí)可以降低33%高危產(chǎn)婦早產(chǎn)風(fēng)險、并減少嬰兒并發(fā)癥，2008年美國婦科協(xié)會后來也推薦使用這個藥物。這些行業(yè)協(xié)會的意見有時比廠家自己的推廣要有效得多，如強(qiáng)生的丙肝藥物Olysio預(yù)計只有幾千萬銷售、但因受到美國肝病協(xié)會推薦與當(dāng)時如日中天的Sovaldi聯(lián)用結(jié)果上市第一年狐假虎威地賣了20億美元。醫(yī)生開始標(biāo)簽外使用這個Delalutin，一個叫做Adeza小公司重新利用那個2003年研究結(jié)果申請了NADA、商品名改為Gestiva。后來這個產(chǎn)品產(chǎn)權(quán)以2億美元賣給一個叫做KV的藥廠。
2011年在KV的指揮下這個產(chǎn)品重新上市，商品名改為Makena。因為KV花了2億美元買了這個產(chǎn)品，所以原來一針15美元的價格無法收回成本。KV當(dāng)時做了一件石破天驚的舉動，把這個老藥價格一夜之間提高到1500美元一針、一次懷孕需要3萬美金，在當(dāng)時引起軒然大波。除了2003年的那個試驗結(jié)果、FDA批準(zhǔn)這個產(chǎn)品的另一個主要動力是因為當(dāng)時藥店自己配制這個藥物，產(chǎn)品質(zhì)量難以保障、令本來就有安全隱患的產(chǎn)品更加危險。但這個批準(zhǔn)開了一個不良先例。2017年Marathon幾乎完全復(fù)制了這個模式，用別人的數(shù)據(jù)上市了另一個甾體激素地夫可特用于DMD、定價8.9萬美元。不過把這個模式發(fā)揮到極致的是2015年Shkreli一夜之間把乙胺嘧 啶從每片13美元漲到750美元，把整個制藥行業(yè)與人民群眾對立起來。盡管很多人指責(zé)這種亂漲價行為，但這個做法并不非法。據(jù)我所知乙胺嘧 啶并未降價，但Marathon在壓力之下將地夫可特轉(zhuǎn)賣。
甾體激素是重要的調(diào)控物質(zhì)，不僅可以通過核受體控制基因表達(dá)還可以與其它受體如GABA結(jié)合調(diào)控神經(jīng)元活躍程度和中樞免疫。雖然這類物質(zhì)功能復(fù)雜，但其濃度波動與人體生理、病理情況的關(guān)聯(lián)相對明確，也可以從中找到優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物。除了Makena、地夫可特最近一個著名的天然甾體藥物是Sage的產(chǎn)后抑郁藥物別孕烯醇酮納米制劑Zulresso，另一個口服版類似物Zuranolone在重癥抑郁二期臨床也顯示療效。中樞藥物因為動物和人的巨大區(qū)別所以通過主流研發(fā)模式開發(fā)很難，天然激素是中樞新藥的一個重要來源。
AA通道現(xiàn)在是很多腫瘤藥物上市的主要途徑，但上市后的確證試驗因為廠家動力較小通常比較拖沓。即使結(jié)果欠佳也撤市難度很大，因為總有患者認(rèn)為這類產(chǎn)品有效。今天討論的這個試驗失敗的一個原因可能是多數(shù)試驗患者來自美國以外（75%），美國因為這個藥物已經(jīng)上市難以招募患者（可能被分到安慰劑組）。這個試驗的主要患者來自東歐，這些地區(qū)的試驗數(shù)據(jù)并不是最可靠，所以AA上市是把雙刃刀、對廠家既有幫助也有風(fēng)險。
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