近日，諾華對(duì)外宣布其在研藥物ligelizumab治療慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）的IIb期臨床試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)于H1抗組胺藥不能充分控制病情的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者，與其同胞重磅產(chǎn)品Xolair相比，ligelizumab不僅起效迅速，而且療效得到改善和持續(xù)，詳細(xì)結(jié)果已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
Ligelizumab是新一代人源化抗IgE單克隆抗體，可阻斷IgE/FceR1信號(hào)通路，具有高于Xolair的IgE親和力，目前處于III期臨床階段。此次公布結(jié)果的IIb期是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑和陽性藥物對(duì)照、劑量發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)，在382名H1抗組胺藥物無法充分控制癥狀的難治性CSU患者中展開，主要目的是確定蕁麻疹完全緩解的劑量-反應(yīng)關(guān)系（蕁麻疹完全緩解定義為每周蕁麻疹嚴(yán)重程度評(píng)分為0，而評(píng)分范圍為0-21），評(píng)估ligelizumab每月一次皮下注射制劑作為一種附加療法治療CSU的療效和安全性。試驗(yàn)中患者隨機(jī)分配（詳見下圖），通過每周活動(dòng)評(píng)分監(jiān)測(cè)麻疹、瘙癢、血管性水腫等疾病癥狀，在第12周評(píng)估有多少比例的蕁麻疹患者實(shí)現(xiàn)完全緩解。
經(jīng)過12周的研究，ligelizumab的劑量反應(yīng)關(guān)系已經(jīng)確認(rèn)。最終研究結(jié)果顯示第12周時(shí)，與Xolair或安慰劑相比，72mg ligelizumab治療組有最高比例的患者實(shí)現(xiàn)CSU癥狀完全緩解（具體結(jié)果見下表）。而且試驗(yàn)中各組不良事件相似，沒有發(fā)生與ligelizumab或Xolair治療相關(guān)的安全性問題。
目前，諾華已經(jīng)開始ligelizumab治療對(duì)H1-抗組胺藥療效不佳的CSU患者的III期臨床試驗(yàn)，旨在確定ligelizumab在青少年和成人受試者中的有效性和安全性。若一切進(jìn)展順利，ligelizumab有望在2021年獲批，為諾華帶來新的銷售增長(zhǎng)點(diǎn)。
關(guān)于慢性自發(fā)性蕁麻疹（CSU）及其治療藥物
蕁麻疹是皮膚科常見變態(tài)反應(yīng)性疾病,臨床表現(xiàn)為劇烈瘙癢、水腫風(fēng)團(tuán)、常反復(fù)發(fā)作,其中超過6周即可診斷為慢性蕁麻疹(CU)。而 CU又可分為慢性自發(fā)性蕁麻疹(CSU)與可誘導(dǎo)性蕁麻疹,CSU最為常見,約占到CU的90％以上。統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示在世界范圍內(nèi)，CSU的患病率為0.5%-1.0%，且超過50%的患者對(duì)獲批劑量的抗組胺藥物治療無反應(yīng)
目前CSU的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床常用治療藥物為抗組胺藥、白三烯受體阻斷劑、免疫抑制劑、激素和單克隆抗體藥物如Xolair，其中抗組胺藥物為一線用藥,且應(yīng)首選第二代非鎮(zhèn)靜H1抗組胺藥物,劑量加倍可有效緩解難治性慢性蕁麻疹癥狀。聯(lián)合使用白三烯受體拮抗劑和抗組胺藥物對(duì)難治性慢性蕁麻疹療效顯著。環(huán)孢素僅在一線、二線藥物治療失敗時(shí)應(yīng)用,使用時(shí)間不宜超過3個(gè)月。
上述治療藥物中，非常值得一提的是Xolair，它是一種靶向IgE的單克隆抗體，一般當(dāng)大劑量抗組胺藥治療失敗時(shí)，才加用Xolair，該藥物應(yīng)當(dāng)皮下注射。然而實(shí)際工作中，即使聯(lián)合Xolair還有許多患者仍無法完全控制癥狀。
Xolair上市之初并不是用于治療CSU，而是用于治療哮喘，2003年在美國(guó)被批準(zhǔn)用于治療癥狀難以控制的哮喘患者，隨后擴(kuò)大適應(yīng)癥用于對(duì)H1抗組胺藥物難治的慢性蕁麻疹患者。目前已在全球多個(gè)國(guó)家獲批上市，并且于2017年8月在國(guó)內(nèi)獲批用于治療中至重度持續(xù)性過敏性哮喘，商品名為茁樂，成為中國(guó)批準(zhǔn)治療哮喘的首個(gè)靶向藥。
近年來，諾華負(fù)責(zé)的Xolair的銷售額逐年遞增（詳見下表），并且今年上半年的銷售額已經(jīng)達(dá)到5.71美元，預(yù)計(jì)今年銷售額仍有望突破十億美元。目前，Xolair的一項(xiàng)關(guān)鍵專利已于去年到期，后續(xù)可能會(huì)有不少仿制藥獲批上市與其搶占市場(chǎng)，市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將更加激烈。此次ligelizumab傳來利好消息，無疑給諾華打了一針強(qiáng)心劑，有望給諾華帶來新的銷售增長(zhǎng)點(diǎn)。
參考資料：
[1] Novartis data show more patients are completely symptom-free from chronic spontaneous urticaria with ligelizumab (QGE031) than Xolair® 300 mg
[2] Novartis' Xolair follow-up banishes hives in 42% of patients with chronic hives
[3] 諾華近年來財(cái)報(bào)和2019年H1財(cái)報(bào)
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