近年來，以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）在多種瘤種中均表現(xiàn)出不錯(cuò)的療效，在腫瘤治療領(lǐng)域中的地位也日益重要。雖然很多患者在免疫治療中取得了長期生存獲益，但也有部分患者在免疫治療后出現(xiàn)腫瘤快速進(jìn)展現(xiàn)象，稱為超進(jìn)展（hyperprogressive disease,HPD）。HPD影響患者的預(yù)后，值得一提的是，超進(jìn)展不是免疫治療的特有現(xiàn)象，化療和靶向治療也有HPD的報(bào)道。今天筆者就免疫超進(jìn)展的發(fā)生機(jī)制、影響因素、處理原則等進(jìn)行闡述，與大家一起學(xué)習(xí)。

       什么是HPD？

       經(jīng)免疫治療后病灶體積不減反增，病灶進(jìn)展較治療前發(fā)展更快，在治療后第一次評(píng)估時(shí)腫瘤生長速度的變化與治療開始前的基線CT掃描相比超過50%，并且預(yù)后不佳，這種現(xiàn)象被醫(yī)學(xué)界稱為超進(jìn)展。簡(jiǎn)單來說，免疫治療超進(jìn)展的定義需滿足以下三個(gè)條件：①在免疫治療中，腫瘤進(jìn)展時(shí)間小于兩個(gè)月；②腫瘤負(fù)荷相比于基線期增長超過50%；③免疫治療后腫瘤生長速率（TGR）增加＞2倍。

       免疫超進(jìn)展的發(fā)生率

       HPD的發(fā)生率在不同的腫瘤類型及不同報(bào)道中有比較大的差異，大致發(fā)生率在4%-29%之間均有報(bào)道，但可能與入組人群及腫瘤類型有關(guān)，在黑色素瘤中發(fā)生率為9%[1]，非小細(xì)胞肺癌為8%～21%[2]，胃癌為11%[3]，頭頸部鱗狀細(xì)胞癌為29%[4]。

       免疫藥物引起超進(jìn)展的機(jī)制

       目前對(duì)于免疫藥物為什么會(huì)引發(fā)腫瘤超進(jìn)展的原因尚未完全清晰。有幾種猜測(cè)性解釋：

       （1）PD1/PDL1很可能只是腫瘤免疫過程中的一種主要分子機(jī)制，但是編碼免疫修飾因子的基因的突變或多態(tài)性可能造就機(jī)體復(fù)雜的多樣化免疫通路，促使超進(jìn)展的發(fā)生；

       （2）PD-1/PD-L1抑制劑在某些情況下可能促進(jìn)腫瘤的增殖。事實(shí)上，免疫系統(tǒng)在機(jī)體中扮演著雙重角色，可能會(huì)通過誘導(dǎo)DNA的損傷，自由基的生成等導(dǎo)致癌癥的發(fā)展。

       如何篩選免疫治療超進(jìn)展人群？

       1. 年齡

       Champiat等[1]的研究顯示，發(fā)生超進(jìn)展患者的中位年齡高于未發(fā)生超進(jìn)展的患者（65歲vs 55歲, P＜0.007），這可能與老年患者免疫細(xì)胞、趨化因子、吞噬功能及胞內(nèi)抗原的殺傷能力減弱等相關(guān)，但具體機(jī)制不明。

       2. 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶數(shù)目

       2018年，Roberto Ferrara[5]的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)表在JAMA Oncology上一項(xiàng)回顧性研究顯示，基線合并多個(gè)轉(zhuǎn)移灶的NSCLC患者更易出現(xiàn)超進(jìn)展。超進(jìn)展患者與非超進(jìn)展患者相比，接受PD1/PD-L1治療前合并2個(gè)以上轉(zhuǎn)移灶的患者比例顯著更多，分別為62.5% vs 42.6%（P=0.006）。

       3. 巨噬細(xì)胞

       Lo Russo等[6]的研究回顧分析了152例接受免疫治療的NSCLC患者，發(fā)現(xiàn)超進(jìn)展患者與非超進(jìn)展患者相比，腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（TIL）無差別，而超進(jìn)展患者浸潤的巨噬細(xì)胞在腫瘤細(xì)胞周圍聚集，使用免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，在超進(jìn)展患者中觀察到一種免疫表型的巨噬細(xì)胞，其CD163、 CD33和 PD-L1 都為陽性，且共表達(dá)；與非HPD患者相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＜0.0001）。

       4. MDM2/4擴(kuò)增

       2017年，Kato等[7]在Clinical Cancer Research上報(bào)道了基因組變異與超進(jìn)展關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，在155例腫瘤患者中，經(jīng)抗PD-1/PD-L1單藥治療后，6例存在MDM2/MDM4擴(kuò)增的患者TTF（治療失敗時(shí)間）＜2個(gè)月；其中4例符合超進(jìn)展定義，腫瘤體積增加55%～258%，進(jìn)展速度增加分別為基線的2.3倍、7.1倍、7.2倍和42.3倍，MDM2/4擴(kuò)增患者的超進(jìn)展發(fā)生率遠(yuǎn)高于MDM2/4未擴(kuò)增患者。另外5例具有DNMT3A突變的患者中，4例患者TTF＜2個(gè)月。MDM2/4基因和DNMT3A基因突變均與免疫用藥超進(jìn)展密切相關(guān)。但這些超進(jìn)展相關(guān)指標(biāo)目前還處于個(gè)案階段，仍需大量的臨床數(shù)據(jù)支持。

       5. 遇到超進(jìn)展該如何處理？超進(jìn)展的應(yīng)對(duì)原則

       （1）首先也是最重要的一點(diǎn)：告知患者。接受免疫治療的患者有權(quán)知曉超進(jìn)展可能是免疫治療"不良反應(yīng)"之一以及其可能導(dǎo)致的不良影響；

       （2）在臨床免疫用藥前，需要進(jìn)行基因檢測(cè)，評(píng)估發(fā)生超進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)，在免疫治療過程中，尤其是在免疫治療開始前6-8周，需要密切關(guān)注患者情況（＞65歲人群需格外注意），積極的輔以動(dòng)態(tài)監(jiān)控和療效評(píng)價(jià)，臨床上應(yīng)該結(jié)合患者的體感、癥狀是否加重，或在有必要時(shí)進(jìn)行穿刺，查明腫瘤組織中浸潤的是免疫細(xì)胞還是真實(shí)性進(jìn)展，從而判斷下一步用藥。

       （3）一旦確認(rèn)超進(jìn)展，首先必須停止免疫治療，用糖皮質(zhì)激素積極處理，同時(shí)給予其他對(duì)癥輔助治療，維持患者基本生命體征，重者可用免疫抑制劑。情況穩(wěn)定時(shí)，可考慮其他抗腫瘤方案治療。

       超進(jìn)展在免疫治療中并不少見，但其具體機(jī)制仍舊不明。免疫治療超進(jìn)展的發(fā)現(xiàn)并不會(huì)使人們放棄PD-1/PD-L1抗體的臨床實(shí)踐，而讓我們更加關(guān)注免疫治療的細(xì)節(jié)問題，從而為更多患者的精準(zhǔn)治療提供指導(dǎo)。

       參考文獻(xiàn)：

       1. Champiat, S. et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin. Cancer Res,2017,23,1920-1928.

       2. Champiat S, Ferrara R, Massard C, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. Nat Rev Clin Oncol,2018,15(12):748-762.

       3. Kamada T, Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer.PNAS,2019, 116(20):9999-10008.

       4. Saâda-Bouzid, E. et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann. Oncol,2017,28,1605-1611.

       5. Ferrara R, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncol. 2018,4(11):1543-1552.

       6. Russo G L, Moro M, Sommariva M, et al. Antibody-Fc/FcR Interaction on Macrophages as a Mechanism for Hyperprogressive Disease in Non-small Cell Lung Cancer Subsequent to PD-1/PD-L1 Blockade[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(3): 989-999.

       7. Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res.2017,23(15):4242-4250.