肝癌是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重危害國(guó)民身體健康。據(jù)中國(guó)癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)估計(jì)，2015年中國(guó)新發(fā)肝癌46.6萬(wàn)例，肝癌死亡例數(shù)為42.2萬(wàn)例，是我國(guó)因腫瘤導(dǎo)致死亡的第三大致死原因。

       肝癌起病隱匿，盡管外科手術(shù)是肝癌的首選治療方法，但因患者大多合并基礎(chǔ)肝病，或者在確診時(shí)大部分已達(dá)中晚期，能獲得手術(shù)切除機(jī)會(huì)的患者僅有20%~30%。而介入和消融等局部治療有效，亦會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)移與進(jìn)展。

       目前分子靶向藥物及以PD-1抗體為首的免疫治療藥物開(kāi)始用于治療肝癌，很大程度提高了對(duì)肝癌的療效?，F(xiàn)總結(jié)肝癌靶向以及免疫治療藥物如下。

       靶向治療藥物

       Sorafenib (索拉非尼，多吉美)：一線治療無(wú)法手術(shù)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肝癌患者。

       索拉非尼是最早獲批用于一線治療肝細(xì)癌的靶向藥，有兩種作用。一是阻止腫瘤生長(zhǎng)所需要的新血管，還能靶向促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)的蛋白質(zhì)，靶點(diǎn)主要有VEGFR-1/2/3、RET、FLT3、BRAF等。

       臨床數(shù)據(jù)

       SHARP研究： 從 2005 年 3 月 10 日至 2006 年 4 月 11 日共602符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者入組，并按1：1的比例隨機(jī)分配至索拉非尼組（n=299）和安慰劑組（n=303）。

       結(jié)果顯示：索拉非尼和安慰劑組的中位 OS 分別為 10.7 月和 7.9 月，1 年生存率分別為 44% 和 33%。兩組癥狀進(jìn)展時(shí)間無(wú)顯著差別，分別為 4.1 月和 4.9 月；中位影像學(xué)進(jìn)展時(shí)間分別為 5.5 個(gè)月和 2.8 個(gè)月。

       綜上所述，與安慰劑組相比，索拉非尼能夠?qū)⑼砥诟伟┗颊叩闹形簧婧陀跋駥W(xué)進(jìn)展時(shí)間延長(zhǎng)近 3 個(gè)月。

       regorafenib (瑞戈非尼，拜萬(wàn)戈)：二線治療，用于索拉非尼治療后疾病進(jìn)展的晚期肝癌患者。

       瑞戈非尼可阻斷腫瘤血管生成，也可靶向癌細(xì)胞表面的幾種蛋白質(zhì)來(lái)阻止癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。是一種口服的多靶點(diǎn)激酶抑制劑，可抑制VEGFR-1，2，3、TIE-2、BRAF、KIT、RET、PDGFR和FGFR，其結(jié)構(gòu)與索拉非尼相似。

       臨床數(shù)據(jù)

       RESOUCE 研究：在III期RESOUCE研究中，共入組843例不適合手術(shù)、索拉菲尼耐藥的患者，按照2：1的比例分別接受瑞戈非尼 160 mg/d 每天一次口服或者接受安慰劑治療。用藥方案是用藥3周，停藥1周。

       結(jié)果顯示：瑞戈非尼組和對(duì)照組的中位OS分別是10.6個(gè)月和7.8個(gè)月。

       ORR（客觀緩解率）分別為11%和4%，DCR（疾病控制率）分別為62%和36%。隨后對(duì)從索拉非尼治療開(kāi)始至死亡期間的總生存期進(jìn)行評(píng)估，瑞戈非尼組的中位OS為26個(gè)月，安慰劑組的中位OS為19個(gè)月。

       瑞戈非尼顯著改善患者總體生存。

       lenvatinib (樂(lè)伐替尼，樂(lè)衛(wèi)瑪)：一線治療晚期肝癌。樂(lè)衛(wèi)瑪被我國(guó)最權(quán)威的腫瘤診療指南CSCO肝癌指南（2018版）列入了不可手術(shù)切除晚期肝癌一線治療用藥。

       Lenvatinib是一個(gè)多靶點(diǎn)的藥物，樂(lè)伐替尼主要靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGFR1-3，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體FGFR1-4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體PDGFR-α、cKit、Ret等，通過(guò)阻止腫瘤形成需要生長(zhǎng)的新血管起作用。

       臨床數(shù)據(jù)

       REFLECT研究： 研究共入組2013年3月1日至2015年7月30日期間1492例未經(jīng)治療、不可手術(shù)切除的晚期肝癌患者，經(jīng)篩選后954例患者1：1隨機(jī)分配至樂(lè)伐替尼組（n=478）和索拉非尼組（n=476）。

       受試者口服樂(lè)伐替尼（體重≥60 kg者，12mg/天；體重<60 kg者，8 mg /天）或索拉非尼（400 mg，Bid），每28天為一個(gè)周期。

       結(jié)果顯示：樂(lè)伐替尼和索拉非尼組中位OS分別為13.6個(gè)月和12.3個(gè)月，達(dá)到非劣效終點(diǎn)。中位PFS分別為7.3個(gè)月和3.6個(gè)月；中位TTP（至進(jìn)展時(shí)間）分別為7.4個(gè)月和3.7個(gè)月；ORR分別為40.6%和12.4%。

       樂(lè)伐替尼一線治療不可手術(shù)切除晚期肝癌患者，主要終點(diǎn)OS不劣于索拉非尼，次要終點(diǎn)PFS、TTP、ORR均顯著優(yōu)于索拉非尼，是十年來(lái)唯一可以媲美甚至超越索拉非尼的肝癌全身治療藥物。在中國(guó)亞組和HBV感染患者中，樂(lè)伐替尼的優(yōu)勢(shì)更加顯著。

       卡博替尼(Cabozantinib)：二線治療晚期肝癌。

       卡博替尼（Cabozantinib）是美國(guó)Exelixis公司研發(fā)的一種小分子多靶點(diǎn)抑制劑，可靶向VEGFR、MET、NTRK、RET、AXL和KIT，它有一個(gè)更為熟知的名字，"XL184"。

       臨床數(shù)據(jù)

       CELESTIAL研究：從2013年9月至2017年9月，共 707例符合條件的患者入組，按2：1的比例隨機(jī)分為卡博替尼組（n=470）和安慰劑組（n=237）。

       結(jié)果顯示：卡博替尼組和安慰劑組的中位OS分別為10.2個(gè)月和8.0個(gè)月；中位PFS分別為5.2個(gè)月和1.9個(gè)月；ORR分別為4%和1%；DCR分別為64%和33%。

       在僅接受過(guò)索拉非尼全身治療的患者亞組中，卡博替尼組和安慰劑組的中位OS分別為11.3個(gè)月和7.2個(gè)月；中位PFS分別為5.5個(gè)月和1.9個(gè)月。

       免疫治療藥物

       Ramucirumab（雷莫蘆單抗，Cyramza）：二線治療甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受過(guò)索拉非尼治療的肝癌患者。

       雷莫蘆單抗是一種血管生成抑制劑，它是一種血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）受體2拮抗劑，通過(guò)特異性結(jié)合該位點(diǎn)，阻止VEGF受體的配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D結(jié)合，從而阻止VEGF受體2的激活。

       臨床數(shù)據(jù)

       REACH-2研究：研究納入542例AFP≥400 ng/mL的肝癌患者，所有患者按2：1的比例隨機(jī)分為接受雷莫蘆單抗組（8mg/kg）和安慰劑支持治療組。

       結(jié)果顯示：雷莫蘆單抗組和安慰劑組相比，中位OS分別為8.5個(gè)月和7.3個(gè)月；中位PFS分別為2.8個(gè)月和1.6個(gè)月；ORR分別為4.6%和1.1%；DCR分別為59.9%和38.9%。

       雷莫蘆單抗組中位OS顯著長(zhǎng)于安慰劑組，達(dá)到了研究的主要終點(diǎn)。

       Nivolumab（納武單抗，Opdivo）：二線治療經(jīng)索拉非尼治療后耐藥的晚期肝癌患者。

       納武單抗是一種抗 PD-1的人源化IgG4單克隆抗體，Opdivo通過(guò)靶向阻斷PD-1/PD-L1細(xì)胞信號(hào)通路來(lái)幫助人體免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。

       臨床數(shù)據(jù)

       Checkmate-040研究：共納入262例無(wú)法手術(shù)的晚期肝癌患者，單藥使用Opdivo（劑量3mg/kg，2周一次），結(jié)果匯總：Opdivo一線治療ORR為23%、Opdivo二線治療ORR為16%-19%；一線OS為28.6個(gè)月、二線OS為15.6個(gè)月。不愧王牌藥物，有效率和OS都達(dá)到新的高度。二線已用，一線應(yīng)用前景可期。

       免疫治療應(yīng)用于晚期肝癌是大勢(shì)所趨，單獨(dú)應(yīng)用免疫治療及其與其他已知的治療方式聯(lián)合治療是否能在肝癌中獲得跟多的收益都是未來(lái)臨床實(shí)踐的探索方向，也是以病人為中心的腫瘤臨床治療和研究的未來(lái)發(fā)展方向。對(duì)于未來(lái)的多項(xiàng)臨床研究，我們拭目以待。

       參考來(lái)源：

       1. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma [J].N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4)：378-90.

       2. Bruix J, Qin S, Merle PR, et al. egorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE)： a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1)：25-34. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064)：56-66.

       3. 2017 ASCO

       4. http：//www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/cabozantinib-improves-os-pfs-for-advanced-hcc.

       5. Zhu AX, Baron AD, Malfertheiner P, et al.Ramucirumab as Second-Line Treatment in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma： Analysis of REACH Trial Results by Child-Pugh Score. JAMA Oncol. 2016 Sep 22.

       6. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040)： an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial [J]. Lancet. 2017 Jun 24;389(10088)：2492-2502.