新聞事件：
17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了新基的JAK2抑制劑fedratinib（商品名Inrebic）用于治療原發(fā)、繼發(fā)性骨髓纖維化。在一個叫做JAKARTA的三期臨床試驗中，每天 400毫克Inrebic 令37%患者縮小至少35%脾 臟體積、而安慰劑組只有1%患者達(dá)到這個水平。Inrebic可能造成嚴(yán)重維生素B1缺乏引起的腦病，臨床試驗中有一人因此死亡，今天這個批準(zhǔn)伴有這個黑框警告。盡管有這個嚴(yán)重副作用，Inrebic峰值銷售可能超過10億美元。
藥源解析
骨髓纖維化是一個罕見血液腫瘤，美國有1.6-1.8萬患者。顧名思義這個疾病的主要臨床表現(xiàn)是骨髓的纖維化，但具體發(fā)病機(jī)理還比較模糊。JAK/STAT通路過度活躍是主要細(xì)胞水平的異常， 60%原發(fā)、95%繼發(fā)患者有JAK2 V617F變異。這個變異發(fā)生在JH2偽激酶蛋白域、導(dǎo)致該負(fù)調(diào)控機(jī)制對激酶蛋白域抑制功能下降，令JAK2過度活躍。Incyte的Jakafi （通用名ruxolitinib)是首創(chuàng)藥物，有血小板異常黑框警告。禮來也有一個JAK2抑制劑gandotinib在臨床研究中 。Geron的端粒體酶抑制劑imetelstat也在開發(fā)用于骨髓纖維化，但療效不盡人意、合作者強(qiáng)生去年退出。有趣的是Jafaki在臨床試驗中顯示可以延長端粒體長度。
Inrebic最早是由TargeGen發(fā)現(xiàn)，2010年被賽諾菲以6.5億美元收購。2013年因為在一個877人參與的三期臨床造成十來例韋尼克腦?。ㄒ环N罕見維生素B缺乏相關(guān)**）事件被FDA叫停該試驗，賽諾菲因此放棄了開發(fā)。后來該藥物的發(fā)明人之一John Hood以2200萬美元收購了這個產(chǎn)品、成立了Impact Biomedicines，并成功說服FDA這個副作用只發(fā)生在極少數(shù)代謝過快的病人、可以通過檢測排除這類患者。Hood后來又募資9000萬準(zhǔn)備自己上市這個藥物，去年Impact Biomedicines被新基以11億首付、總值可達(dá)70億美元收購。Inrebic現(xiàn)在是新基產(chǎn)品線中主要藥物之一，即將由腫瘤巨頭施貴寶推廣。
新藥開發(fā)中**是與療效同樣重要的指標(biāo)，二者共同定義了藥物的治療窗口。很多藥物、尤其是首創(chuàng)藥物都會遇到安全性挑戰(zhàn)，如何應(yīng)對很考驗開發(fā)團(tuán)隊水平。當(dāng)年他汀藥物開發(fā)就遇到過犬**問題，首創(chuàng)藥物compactin因此退出比賽。默沙東雖然也暫停了洛伐他汀的開發(fā)，但花了大量時間搞清楚了高劑量下的**是HMGCoAR被過度抑制后的正常藥理反應(yīng)、并無腫瘤風(fēng)險。操盤這個毒理研究的Alfred Alberts去年去世時《紐約時報》還做了專門報道。另一個例子是禮來的抗生素daptomycin因為**問題被放棄，Cubist收購了該產(chǎn)品并通過優(yōu)化劑量找到了足夠治療窗口、令其成為重磅藥物。當(dāng)然更多情況是早期**信號只是冰山一角，這也是賽諾菲放棄Inrebic的主要原因。如NGF抗體雖然療效很好但有少數(shù)患者骨關(guān)節(jié)快速惡化，早期認(rèn)為這是止痛效果太好所以患者過分使用關(guān)節(jié)所致。但后來發(fā)現(xiàn)問題比這個樂觀解釋嚴(yán)重得多，現(xiàn)在看只有一個劑量能有足夠治療窗口。
真正創(chuàng)新產(chǎn)品通常需要一個堅定believer的不懈努力，這個案例中Hood無疑是勝利者。但過猶不及的事情也很常見、粉狀蛋白是個經(jīng)典的例子。賽諾菲不只是錢多無腦的土豪、當(dāng)時放棄Inrebic并非沒有道理。新藥研發(fā)中很多決定因為影響因素太多難以判斷孰是孰非，可持續(xù)性是考驗決策模式的金標(biāo)準(zhǔn)。任何企業(yè)能長期生存必有原因、不要以一時一勢論英雄。
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