到目前為止，今年1月至6月，美國FDA僅批準了12個新分子實體，而去年同期有多達20個。知名財經網站RTTNews近日發(fā)文，7月將有5款藥物在美國監(jiān)管方面迎來重要審查決定。以下是每個藥物的相關情況：
1、selinexor
7月6日，F(xiàn)DA將對Karyopharm Therapeutics公司靶向抗癌藥selinexor的新藥申請（NDA）作出審查決定。該申請尋求FDA加速批準selinexor與地塞米松聯(lián)合用藥方案，用于既往已接受至少3種療法且其疾病對至少一種蛋白酶體抑制劑（PI）、一種免疫抑制劑（IMiD）、一種抗CD38單克隆抗體難治的復發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM）患者。來自IIb期臨床研究STORM的數(shù)據(jù)顯示，selinexor與地塞米松聯(lián)合用藥方案的總緩解率（ORR）為26.2%，中位總生存期為8.6個月。
值得注意的是，今年2月底，F(xiàn)DA腫瘤藥物咨詢委員會（ODAC）召開會議對selinexor進行了討論和表決。經過對NDA數(shù)據(jù)仔細審查后，ODAC以8票否定、5票贊成的投票結果，不支持加速批準selinexor。ODAC同時建議FDA應在關鍵性III期臨床研究BOSTON的數(shù)據(jù)出爐之后再做審批決定。目前，該研究正在進行中，預計2019年底或2020年初獲得頂線數(shù)據(jù)。
ODAC的建議對FDA并不具有約束力，但FDA在做出最終審查時通常都會考慮其意見。之前，F(xiàn)DA已授予selinexor孤兒藥資格和快速通道資格。
selinexor是一種首創(chuàng)、口服、選擇性核輸出抑制劑（SINE）化合物，通過結合并抑制核輸出蛋白XPO1發(fā)揮作用，導致腫瘤抑制蛋白在細胞核內積累，這將重新啟動并放大它們的腫瘤抑制功能，導致癌細胞選擇性凋亡，同時不會對正常細胞造成顯著影響。目前，Karyopharm也正在多個中后期臨床研究中評估selinexor治療一系列血液系統(tǒng)惡性腫瘤和實體瘤的潛力。
2、relebactam
7月16日，F(xiàn)DA將對默沙東抗生素relebactam的新藥申請做出審查決定，該申請尋求批準relebactam與亞胺培南/西司他?。╥mipenem/cilastatin）固定劑量組合，用于成人患者治療由某些易感革蘭氏陰性菌導致的感染。在美國，亞胺培南/西司他丁以品牌名Primaxin銷售，這是一種常用于治療多種細菌性感染的有效抗生素產品。
relebactam是一種新型β-內酰胺酶抑制劑，屬于二氮雜雙環(huán)辛烷抑制劑，具有廣譜抗β內酰胺酶活性，包括 A 類（超廣譜β內酰胺酶和 KPC）和C類（AmpC 酶）。針對亞胺培南耐藥的革蘭氏陰性菌株，聯(lián)合應用relebactam時，菌株會對亞胺培南變得更加敏感。此前，F(xiàn)DA已授予relebactam合格傳染病產品（QIDP）資格和快速通道資格。
在關鍵性III期研究RESTORE-IMI 2中，與Colistin（多粘菌素E）+亞胺培南/西司他丁組合方案相比，relebactam+亞胺培南/西司他丁組合方案可有效治療亞胺培南非敏感性細菌感染（主要終點），此外在治療中還具有較低的腎**（次要終點）。
3、Otezla
7月21日，F(xiàn)DA將對新基重磅藥物Otezla（apremilast）治療白塞氏病（Behcet's disease，BD）的擴大適應癥作出審查決定。BD是一種罕見的自身免疫性疾病，是以小血管炎為病理基礎的多系統(tǒng)受累全身性疾病，以口腔、生殖器、皮膚及眼部受累最為常見。臨床典型表現(xiàn)為眼-口-生殖器三聯(lián)癥，即反復發(fā)作性口腔潰瘍、眼色素膜炎及生殖器潰瘍。
Otezla的活性藥物成分為apremilast，這是一種口服小分子磷酸二酯酶(PDE4)抑制劑，在細胞內調控促炎癥和抗炎介質的網絡。PDE4是一種環(huán)磷酸腺苷(cAMP)特異性PDE，是炎性細胞中主要的PDE。PDE4抑制可提升細胞內cAMP水平，通過調控TNF-α、IL-23和其他炎性細胞因子的表達相應下調炎性反應。cAMP升高也會增加抗炎細胞因子，例如IL-10。
Otezla已被批準用于治療銀屑病和銀屑病關節(jié)炎，2018年銷售額達16.1億美元，較前一年增長26%。目前，百時美施貴寶正在收購新基，不過這筆高達740億美元的并購案進展頗不順利。
就在近日，百時美宣布已與美國聯(lián)邦貿易委員會（FTC）達成一項裁決意見，計劃出售Otezla。由于此次裁決，這筆原計劃今年三季度完成的并購交易，其完成時間可能會推遲至2019年底或2020年初。
有分析師指出，Otezla在銀屑病領域與多達5-7個藥物展開競爭，但并未被視為市場的“主導力量”。此次FTC的裁決，表明該機構在醫(yī)藥并購方面正在加大對競爭的監(jiān)管力度。
4、Ofev
7月25日，F(xiàn)DA專家小組將對勃林格殷格翰Ofev（nintedanib）治療系統(tǒng)性硬化癥相關間質性肺?。⊿Sc-ILD）的補充新藥申請做出審查建議。
系統(tǒng)性硬化癥（SSc）也被稱為硬皮癥，是一種罕見的、不可治愈的、影響全身結締組織的自身免疫性疾病，可引起皮膚、心、肺、消化道、腎等主要器官瘢痕（纖維化），并可能有危及生命的并發(fā)癥。當SSc影響到肺部時可導致間質性肺?。↖LD），即SSc-ILD。據(jù)估計，約80%的SSc患者病情會發(fā)展至ILD，這是導致SSc患者死亡的關鍵因素，約占死亡病例的三分之一。目前，尚無治療SSc-ILD的藥物。
Ofev的活性藥物成分為nintedanib，這是一種口服小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）和非受體酪氨酸激酶（nRTK）。通過競爭性抑制成纖維細胞生長因子受體（FGFR 1-3）、血管內皮生長因子受體（VEGFR 1-3）、血小板源性生長因子受體（PDGFR α和β）等受體酪氨酸激酶，該藥可阻斷對成纖維細胞的增殖、遷徙和轉換起關鍵作用的信號傳導，從而抑制肺纖維化病變。所有這3類受體在血管生成和腫瘤生長過程中也發(fā)揮著重要作用。
截止目前，nintedanib已獲全球70多個國家批準治療特發(fā)性肺纖維化（IPF），以品牌名Ofev銷售。此外，該藥也已獲部分國家批準治療非小細胞肺癌（NSCLC），以品牌名Vargatef銷售。在2018年，該藥的銷售額增長超過30%，達到11億歐元。SSc-ILD將成為該藥的第3個適應癥，有望為本已強勁的銷售增長提供更多動力。
5、lumateperone
7月31日，F(xiàn)DA專家小組將對IntraCellular Therapies公司lumateperone治療成人**分裂癥的新藥申請做出審查建議。該藥是一種每日口服一次的藥物，具有一種新穎的作用機制。之前，F(xiàn)DA已授予該藥快速通道資格。
lumateperone是一種首創(chuàng)的（first-in-class）小分子藥物，可選擇性且同時調節(jié)5-羥色胺、多巴胺及谷氨酸這3種涉及嚴重疾病的神經遞質通路。
與現(xiàn)有的**分裂癥藥物不同，lumateperone是一種多巴胺受體磷酸蛋白調節(jié)劑（DPPM），在D2受體上充當突觸前部分激動劑和突觸后拮抗劑，這種機制，連同與5-HT2A受體、5-羥色胺轉運體及D1受體的潛在相互作用以及間接的谷氨酸調節(jié)作用，可能有助于lumateperone在橫跨一系列**癥狀方面的療效，具有改善的心理社會功能和良好的耐受性。這種化合物有可能使罹患一系列神經**障礙和神經退行性疾病的患者受益。
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