《JAMA內(nèi)科學(xué)》發(fā)表一篇哈佛醫(yī)學(xué)院科學(xué)家的評論文章，作者分析了1992-2017這25年間FDA加速審批的93個適應(yīng)癥藥物上市后療效確證試驗的結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn)有20%的AA上市藥物后來證明有OS優(yōu)勢這個硬指標，其它試驗或者沒有達到OS終點或使用了代替終點。其中20%確證試驗與加速審批申請使用了同一代替終點，21%使用了不同代替終點。
25%試驗或延遲或正在進行，另有3%錯過一級終點、但仍有一個轉(zhuǎn)正獲正式批準。作者認為OS以外的代替終點需要非?？煽康拇_證數(shù)據(jù)，常用的ORR和PFS在很多適應(yīng)癥與OS關(guān)聯(lián)欠佳。另外上市后的確證試驗需要及時完成，如果與標準療法比沒有顯示優(yōu)勢FDA應(yīng)該一視同仁、不能有的撤市有的轉(zhuǎn)正。
藥源解析
廠家當(dāng)然希望產(chǎn)品盡早上市獲取回報，但加速審批絕不止是廠家一廂情愿的事情。對于腫瘤這樣嚴重疾病患者的時間是有限的，所以讓一部分有較大可能令患者受益的新藥盡快進入市場是醫(yī)生、患者、藥監(jiān)部門的共同需求。比加速審批更寬松的政策如21世紀治愈法案要求的仁慈使用對新藥療效證據(jù)幾乎沒什么要求。加速審批通常根據(jù)ORR和PFS這樣的代替終點，具體要求與該疾病對新藥的需求程度有關(guān)。前一陣批準的FGFR抑制劑Erdafitinib雖然在FGFR2變異患者產(chǎn)生較高應(yīng)答率、但也獲得了應(yīng)答率很低的FGFR3變異人群標簽。當(dāng)年DMD藥物Exondys51更是在患者家屬的巨大壓力下憑借非常微弱證據(jù)獲加速審批上市。
加速審批上市藥物因為沒有對照試驗的硬終點數(shù)據(jù)所以難以判斷其風(fēng)險/受益比，令醫(yī)生使用存在更大不確定性。一個改進辦法是使用更可靠的代替終點，但這說起來容易做起來難。作者提出在結(jié)直腸癌無疾病生存期（DFS，區(qū)別于無進展生存期PFS）與OS關(guān)聯(lián)較強，但這樣的代替終點并不是在所有疾病中都存在。另外如果代替終點太嚴格、假陰性率太高也失去作為加速審批根據(jù)的意義，因為可能還不如三期臨床成功率高。至于為何有些藥物加速審批上市后未能擊敗標準療法仍被轉(zhuǎn)正可能原因比較多，但FDA為了面子維護AA通道尊嚴不太可能是主要因素。
當(dāng)年貝伐單抗在TNBC因為E2100試驗的PFS數(shù)據(jù)上市后未能顯示OS優(yōu)勢被FDA撤市令很多人覺得這應(yīng)該是AA藥物的標準程序，后來免疫療法上市后幾個三期失敗FDA遲遲按兵不動令有些人質(zhì)疑FDA缺少王子犯法、庶民同罪的公正性。但FDA的政策是說可以撤市、并沒說一定撤市。這些加速審批藥物根據(jù)定義治療的是非常嚴重的疾病，所以患者沒有太多選擇和期望值，即使沒有擊敗標準療法但也還是一個選擇。
更根本的辦法是找到更有效的新藥，如《我不是藥神》中的格列衛(wèi)。但這樣98%患者有效、不用對照試驗就明顯優(yōu)于標準療法的藥物是極端個例，用作者的話來說這是挽救生命藥不是延長生命藥。這樣新藥幾乎完全是可遇不可求的黑天鵝事件。另一個趨勢是早發(fā)現(xiàn)、早治療，今天阿斯列康宣布將在早期腫瘤治療加大研發(fā)投入。有些腫瘤早發(fā)現(xiàn)無疑更容易治療，但更多腫瘤的早期篩查并沒有降低死亡率。一是早期篩查可能準確性有待提高，另一個重要原因是即使早發(fā)現(xiàn)我們也未必知道怎么治。
這需要臨床前數(shù)據(jù)與患者OS數(shù)據(jù)的長期積累和交叉確證，需要對整個藥物優(yōu)化過程進行徹底改革。如果PFS都不能預(yù)測OS，可以想象臨床前模型的預(yù)測能力。如果PFS以外的代替終點都難以找到，可以想象改進現(xiàn)有臨床前優(yōu)化程序找到早期介入可以改善OS藥物的難度。AA上市后表現(xiàn)欠佳仍然留在市場上最核心的原因是現(xiàn)在技術(shù)對復(fù)雜疾病新藥發(fā)現(xiàn)的力不從心，這令平衡收益與可及性非常復(fù)雜。
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