對(duì)于制藥行業(yè)而言，過去的一年在新藥獲批方面是富有成效的一年。 FDA在2018年批準(zhǔn)了59種新藥，再創(chuàng)新高，而歐洲藥品管理局建議批準(zhǔn)42種新活性物質(zhì)。 這只是一個(gè)短暫的成功，還是有潛在的趨勢(shì)表明這種現(xiàn)象可以持續(xù)下去？

       帶著上述問題，讓我們先了解一下CMR國際研究中心：自2003年以來，科睿唯安旗下CMR國際研究中心與全球頂級(jí)制藥公司以及創(chuàng)新能力的生物技術(shù)公司合作，通過采集他們所提供的一手研發(fā)數(shù)據(jù)，分析全球藥物研發(fā)的熱點(diǎn)和最新進(jìn)展，評(píng)估藥物研發(fā)的效率，進(jìn)而為整個(gè)行業(yè)提供研發(fā)管線情況、開發(fā)周期、區(qū)域間對(duì)比、成功率、治療領(lǐng)域和仿制藥開發(fā)等各個(gè)領(lǐng)域的標(biāo)桿性數(shù)據(jù)。該報(bào)告已被行業(yè)視為一款獨(dú)特的解決方案，可為研發(fā)、企業(yè)財(cái)務(wù)、商務(wù)戰(zhàn)略、市場(chǎng)營銷、臨床運(yùn)營以及企業(yè)交流等領(lǐng)域的決策者提供最新的權(quán)威規(guī)劃指導(dǎo)。

       這個(gè)由創(chuàng)新生物制藥公司組成的聯(lián)盟，以環(huán)比（like-for-like）的方式衡量和對(duì)比研發(fā)表現(xiàn)。 該聯(lián)盟包括約30家大型，中型和小型公司，共占全球研發(fā)支出前20家生物制藥公司的約80％。同時(shí)分析了治療領(lǐng)域焦點(diǎn)和新藥發(fā)起公司的數(shù)據(jù)，以進(jìn)一步闡明研發(fā)趨勢(shì)。

       分析

       來自CMR國際研究中心的最新數(shù)據(jù)表明，晚期開發(fā)的成功率（從Ⅲ期到上市）已經(jīng)從十年前的少于二分之一，到最近的幾乎是三分之二，2015-2017年的數(shù)據(jù)見（圖1a）。

       圖1. 臨床開發(fā)趨勢(shì)

       a.新活性物質(zhì)在Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)的上市概率（新活性物質(zhì)定義為：未曾用于人類治療用途，用于治愈、緩解、治療、預(yù)防或體內(nèi)診斷人類疾病的化學(xué)、生物、生物技術(shù)或**藥物物質(zhì)，為“處方藥”）。還顯示了從Ⅱ期進(jìn)入Ⅲ期的概率。

       數(shù)據(jù)出處：CMR R&D Performance Metrics，應(yīng)用進(jìn)展決策方法（PDM，progression decision methodology），評(píng)估指定年份范圍內(nèi)（例如2015-2017）結(jié)束該階段臨床試驗(yàn)的活性物質(zhì)的宿命，并將其分別指定為“進(jìn)展”或“終止”（ 仍處于該階段活性物質(zhì)不在PDM考慮范圍）。這些數(shù)值可以用來計(jì)算成功上市的概率。 只有新藥項(xiàng)目被包括在內(nèi)，每個(gè)階段顯示的每個(gè)時(shí)間范圍的項(xiàng)目數(shù)（n）> 100。

       b．進(jìn)入開發(fā)階段的新藥趨勢(shì)。出處：CMR，2009-2017年，早期開發(fā)（臨床前，Ⅰ期和Ⅱ期）和晚期開發(fā)（Ⅲ期和提交申請(qǐng)）新活性物質(zhì)數(shù)量變化。

       c. 針對(duì)罕見和非罕見適應(yīng)癥的新活性物質(zhì)晚期開發(fā)階段的成功率。出處：CMR R&D Performance Metrics，應(yīng)用PDM, 各個(gè)階段之間的成功率（Ⅲ期到注冊(cè)申請(qǐng)，申請(qǐng)到上市），不包括產(chǎn)品線擴(kuò)展（line extensions）非罕見疾病n> 90，罕見疾病n = 11-49，有關(guān)詳細(xì)信息，請(qǐng)參閱補(bǔ)充信息。

       與此同時(shí)，Ⅱ期臨床的成功率仍保持相對(duì)穩(wěn)定，只有約四分之一的項(xiàng)目成功地通過Ⅱ期到Ⅲ期臨床試驗(yàn)（圖1a）。 雖然有人認(rèn)為，由于后期臨床試驗(yàn)的規(guī)模和費(fèi)用更高，相比與Ⅲ期，Ⅱ期的失敗會(huì)更具成本收益優(yōu)勢(shì)，但是Ⅱ期臨床的低成功率使目前該階段分子成功上市的機(jī)會(huì)降低為不到六分之一，（圖1a）。 最后，Ⅰ期的開始的項(xiàng)目上市概率也保持穩(wěn)定，不到10%。（圖1a）

       對(duì)2016-2018年期間臨床失敗原因的分析表明，過去3年失敗原因基本沒有變化（Nat.Rev. Drug Discov.15,817-818; 2016）：79％（對(duì)比 76％）歸因于安全性或有效性；1％（相對(duì)于3％）是由于操作或技術(shù)缺陷造成的; 13％（性對(duì)于15％）是戰(zhàn)略調(diào)整的結(jié)果; 7％（相對(duì)于6％）是出于商業(yè)原因（Drugs Today 53,117-158：2017; Drugs Today 54,137-167：2018; Drugs Today 55,131-160：2019）。

       在21世紀(jì)初，一個(gè)流行的模型被用來應(yīng)對(duì)研發(fā)損耗（attrition）- “shots on goal”途徑 –實(shí)質(zhì)為推動(dòng)更多的項(xiàng)目進(jìn)入研發(fā)管線。數(shù)據(jù)表明，公司現(xiàn)在對(duì)早期開發(fā)項(xiàng)目更具選擇性，過去十年來早期項(xiàng)目數(shù)量急劇下降（圖1b）。其中一些下降可歸因于行業(yè)內(nèi)的整合，例如輝瑞與惠氏以及默克與先靈葆雅進(jìn)行的大型并購。然而，似乎有理由得出這樣的結(jié)論：公司也在弘揚(yáng)公眾抱負(fù)，成為他們選擇的領(lǐng)域（franchises） “卓越中心”，即使是的制藥公司也在加強(qiáng)對(duì)特定治療領(lǐng)域的專注。此外，公司通常采用各種更具生產(chǎn)力策略，例如阿斯利康的“5R”策略，以確保候選藥物在推進(jìn)后期臨床開發(fā)之前按預(yù)期發(fā)揮作用（Nat.Rev.Drug Discov.17,167-181; 2018）。

       直到最近，晚期階段的候選藥物逐漸增加。 然而，2015 - 2017年的下滑（圖1b）可能表明，在早期發(fā)展階段對(duì)候選藥物進(jìn)展采取更有針對(duì)性和戰(zhàn)略性的方法正在通過整個(gè)管線發(fā)揮作用，我們現(xiàn)在將看到希望 - 后期開發(fā)成功率可能會(huì)進(jìn)一步上升。

       選擇哪個(gè)治療領(lǐng)域也會(huì)影響成功率。 心血管和神經(jīng)系統(tǒng)疾病是2010-2017期間成功概率的領(lǐng)域之一（圖2），這也可能導(dǎo)致了幾家公司不再優(yōu)先開發(fā)（deprioritization）管線中這些資產(chǎn)。

       圖2. 2010至2017年，Ⅰ,Ⅱ和Ⅲ期臨床項(xiàng)目的上市可能性，按治療領(lǐng)域統(tǒng)計(jì)。出處CMR R&D Performance Metrics，應(yīng)用PDM（progression decision methodology，進(jìn)展決策方法），不同階段之間的成功率（Ⅰ期到Ⅱ期，Ⅱ期到Ⅲ期，Ⅲ期到申請(qǐng)，申請(qǐng)到上市），僅包括新活性物質(zhì)的項(xiàng)目。 有關(guān)詳細(xì)信息，請(qǐng)參閱補(bǔ)充信息。

       可能影響開發(fā)成功率的另一個(gè)治療領(lǐng)域考慮因素是公司管線中孤兒適應(yīng)癥或罕見疾病的藥物數(shù)量的增長，腫瘤學(xué)領(lǐng)域日益碎片化的趨勢(shì)對(duì)此也有很大貢獻(xiàn)。來自CMR 2018 Global Clinical Performance Metrics Program的數(shù)據(jù)顯示，罕見疾病研究現(xiàn)在占所有II期和III期臨床試驗(yàn)總和的近四分之一。 在過去十年中，此類分子的晚期階段成功率的改善落后于非罕見疾病，但差距正在縮?。▓D1c）。 患者倡導(dǎo)團(tuán)體共同努力提高對(duì)疾病認(rèn)識(shí)并開發(fā)患者登記，以及引入額外的監(jiān)管支持機(jī)制，可能是這種改善背后的因素。

       自1983年美國引入第一個(gè)孤兒藥認(rèn)定計(jì)劃以來，獲得批準(zhǔn)用于罕見疾病的新藥數(shù)量迅速增長；2018年，F(xiàn)DA創(chuàng)紀(jì)錄的批準(zhǔn)了34個(gè)（58%）有擁有孤兒藥認(rèn)定的新藥。值得注意的是，這34項(xiàng)獲批項(xiàng)目中有27項(xiàng)來自較小的公司。 臨床計(jì)劃規(guī)模縮小，與罕見病療法相關(guān)的更專業(yè)化的商業(yè)化方法，吸引了大量新生物制藥公司的投資，這些公司可能能夠與該領(lǐng)域的大公司進(jìn)行更有效地競(jìng)爭。

       圖3. FDA新藥批準(zhǔn)，主要生物制藥公司占比。數(shù)據(jù)包括根據(jù)2017年醫(yī)藥收入排名的前20家公司。 資料來源：FDA和Cortellis競(jìng)爭情報(bào)

       的確，近年來由大型制藥公司發(fā)起的通過美國監(jiān)管程序獲批的新藥數(shù)量總體下降（圖3）。更詳細(xì)地了解這些新藥的發(fā)起者可以更深入地了解我們是否真正看到小公司在新藥開發(fā)中發(fā)揮著帶頭作用，或者他們是否參與大型制藥合作伙伴關(guān)系，以便讓他們承擔(dān)更大的責(zé)任。觀察新藥玩家們的這種變化對(duì)未來新藥開發(fā)成功率的影響也非常有趣。

       本文來自科睿唯安團(tuán)隊(duì)在Nature系列上發(fā)表的題為《Trends in clinical success rates and therapeutic focus》

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