2019年3月，全球首批新藥主要集中在美國和日本。其中，美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA共批準(zhǔn)3個(gè)新分子實(shí)體藥物（NME），分別是治療產(chǎn)后抑郁的Brexanolone、治療阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征和嗜睡癥的Solriamfetol、治療多發(fā)性硬化的Siponimod。日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)PMDA批準(zhǔn)NME新藥1個(gè)，即治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的Peficitinib。本月度，無最新生物制品獲批。

       1. Brexanolone

       Brexanolone（又名Allopregnanolone）于2019年3月19日獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療產(chǎn)后抑郁，商品名為Zulresso ?。該藥最初由Ligand研發(fā)，之后Sage Therapeutics獲得該藥的研發(fā)和市場化授權(quán)。此外，該藥還處于治療癲癇的臨床三期階段、治療震顫的臨床二期階段。2014年，該藥被FDA授予治療原發(fā)性震顫的孤兒藥資格。2016年，被FDA認(rèn)定為治療產(chǎn)后抑郁癥的突破性療法[1]。

       產(chǎn)后抑郁是一種常見的產(chǎn)后并發(fā)癥，通常在產(chǎn)后的一周至一個(gè)月左右開始出現(xiàn)。臨床表現(xiàn)為情緒低落、**抑郁、睡眠困難、注意力不集中并對(duì)新生兒漠不關(guān)心等，是孕產(chǎn)婦自殺的最主要誘因。在美國，約1/9的產(chǎn)婦有抑郁的經(jīng)歷，每年約40萬婦女受到影響。目前主要治療措施包括心理咨詢傾訴和抗抑郁藥物干預(yù)[2,3]。

       Brexanolone是一種靶向γ-氨基丁酸A受體（GABAAR）的正向別構(gòu)調(diào)節(jié)劑。Brexanolone的獲批是基于兩項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床三期試驗(yàn)（NCT02942004和NCT02942017）。病人接受藥物或安慰劑連續(xù)靜注60 h，并跟蹤觀察4周。初級(jí)療效終點(diǎn)即給藥結(jié)束時(shí)漢密頓抑郁量表HAM-D評(píng)分值，次級(jí)療效終點(diǎn)為用藥30天后相對(duì)于起始時(shí)的HAM-D評(píng)分變化。與安慰劑組相比，重度產(chǎn)后抑郁試驗(yàn)90mcg/kg/h和60mcg/kg/h用藥組的HAM-D分別改善3.7（p=0.0252）、5.5（p=0.0013）。而中度產(chǎn)后抑郁試驗(yàn)90mcg/kg/h用藥組HAM-D改善2.5（p=0.0160）。此外，30天后的HAM-D改善明顯[4]。

       Brexanolone是美國FDA批準(zhǔn)的首款用于治療產(chǎn)后抑郁的藥物，將極大地改善該疾病的臨床治療模式。

       2. Solriamfetol

       Solriamfetol于2019年3月20日獲FDA批準(zhǔn)上市，由爵士制藥研發(fā)銷售，商品名為Sunosi?，用于治療發(fā)作性睡病或阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）成人患者的白天過度嗜睡癥[5]。

       阻塞性睡眠呼吸暫停是一種高發(fā)疾?。行曰疾÷蔬_(dá)14%，女性為5%），在多數(shù)情況下，白天過度昏睡是常見的表現(xiàn)。持續(xù)氣道正壓通氣（CPAP）對(duì)OSA具有一定的療效，但是存在部分患者對(duì)CPAP不耐受的情況。對(duì)于接受CPAP療法的病人，由于操作標(biāo)準(zhǔn)差異等因素，治療后依然存在白天昏睡現(xiàn)象。發(fā)作性睡病是一種以白天嗜睡、睡眠周期調(diào)節(jié)失能為特點(diǎn)的慢性神經(jīng)衰弱疾病。在美國約1/2000居民受到影響，其中超過50%的病人尚未得到確診[6]。

       Solriamfetol是一種選擇性的多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（NRI），但是對(duì)于治療嗜睡病的具體機(jī)制尚不清楚。

       Solriamfetol的獲批主要基于四項(xiàng)臨床三期試驗(yàn)的療效。其中，針對(duì)發(fā)作性睡病為期12周的臨床試驗(yàn)顯示，與安慰劑組相比，150mg用藥組的清醒維持試驗(yàn)（MWT）改善7.7 min，Epworth嗜睡量表（ESS）下降3.8分，均顯著優(yōu)于安慰劑組。150mg用藥組的總體改善量表（PGIc）情況也顯著優(yōu)于安慰劑組（試驗(yàn)1，NCT02348593）。針對(duì)OSA病人的臨床試驗(yàn)顯示，和安慰劑組相比，37.5mg、75mg、150mg用藥組MWT的改善情況分別為4.5min、8.9min、10.7min；ESS分別下降1.9分、1.7分和4.5分，兩項(xiàng)指標(biāo)均顯著優(yōu)于安慰劑組（試驗(yàn)2，NCT02348606）。兩項(xiàng)用于檢驗(yàn)藥物對(duì)OSA和嗜睡病的藥效維持試驗(yàn)顯示，MWT、ESS和PGIc均優(yōu)于安慰劑組（試驗(yàn)3，NCT02348619；試驗(yàn)4，NCT02348632）[7]。

       3.Siponimod

       諾華公司研發(fā)的Siponimod于2019年3月26日獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療多發(fā)性硬化，商品名為Mayzent?。此外，該藥還在進(jìn)行治療多肌炎和皮肌炎的臨床二期試驗(yàn)[8]。

       多發(fā)性硬化是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，世界范圍內(nèi)約有230萬病人，包括復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化（RRMS）、原發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（PPMS）、繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化（SPMS）。多發(fā)性硬化通過炎癥反應(yīng)和組織缺失等影響腦、視神經(jīng)和脊神經(jīng)的正常生理功能[9]。

       Siponimod是一種鞘氨醇-1-磷酸受體（SIPR）調(diào)節(jié)劑，能夠選擇性地與SIPR1和SIPR5結(jié)合，抑制淋巴細(xì)胞離開淋巴結(jié)，降低外周血中的淋巴細(xì)胞數(shù)量。Siponimod治療多發(fā)性硬化似乎與其能夠抑制淋巴細(xì)胞向神經(jīng)系統(tǒng)遷移有關(guān)。

       Siponimod的獲批是基于一項(xiàng)在1651個(gè)病人中開展的臨床三期試驗(yàn)，主要療效指標(biāo)為3個(gè)月確診殘疾進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)（CDP）。與安慰劑組相比，用藥組CDP顯著降低21%（p=0.0134），且年復(fù)發(fā)率下降55% [10]。

       4. Peficitinib

       安斯泰來公司開發(fā)的Peficitinib于2019年3月29日獲PMDA批準(zhǔn)上市，商品名為Smyraf?，用于治療常規(guī)療法效果不明顯的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（包括預(yù)防結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷）[11]。

       類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）是一種進(jìn)展性自身免疫疾病，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)局部的疼痛、發(fā)炎和僵硬[12]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎多見于女性，好發(fā)于中老年階段，在日本約有60~100萬病人。常規(guī)治療包括甲氨蝶呤（MTX）和疾病改善類的抗關(guān)節(jié)炎藥物（DMARDs）。Smyraf ?為常規(guī)方案無效的患者提供了新選擇[13]。

       JAK家族激酶通過JAK/STAT信號(hào)通路在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中起著關(guān)鍵作用。

       Peficitinib是一種多靶點(diǎn)抑制劑，通過抑制JAK激酶（JAK1/JAK2/JAK3/TYK2）的活性，抑制疾病發(fā)作。

       Peficitinib的獲批是基于RAJ3和RAJ4兩項(xiàng)臨床三期試驗(yàn)。兩項(xiàng)試驗(yàn)在第12周時(shí)，與安慰劑組相比，試驗(yàn)組的ACR20、ACR50、ACR70指標(biāo)均顯著優(yōu)于對(duì)照組。此外，RAJ4試驗(yàn)在第28周時(shí)，試驗(yàn)組的關(guān)節(jié)損傷mTSS中位數(shù)為0，顯著低于安慰劑組的1.17（p﹤0.001）[14]。

       參考資料

       1.藥渡數(shù)據(jù). https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN1442.html（accessed March 2019）

       2.Sage Therapeutics官網(wǎng).https://investor.sagerx.com/news-releases/news-release-details/sage-therapeutics-announces-fda-approval-zulressotm-brexanolone（accessed March 2019）

       3.NIH官網(wǎng). https://www.nimh.nih.gov/health/publications/postpartum-depression-facts/index.shtml（accessed March 2019）

       4.FDA Database.https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211371lbl.pdf（accessed March 2019）

       5.藥渡數(shù)據(jù). https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0753.html（accessed March 2019）

       6.Jazz Pharmceuticals官網(wǎng). https://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/jazz-pharmaceuticals-announces-us-fda-approval-sunositm（accessed March 2019

       7.FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/211230s000lbl.pdf（accessed March 2019）

       8.藥渡數(shù)據(jù). https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0656.html（accessed March 2019）

       9.Novartis官網(wǎng)：https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-receives-fda-approval-mayzent-siponimod-first-oral-drug-treat-secondary-progressive-ms-active-disease（accessed March 2019）

       10.FDA Database. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/209884s000lbl.pdf（accessed March 2019）

       11.藥渡數(shù)據(jù). https://data.pharmacodia.com/web/basic/basic_detail_PN0845.html（accessed March 2019）

       12.NIH官網(wǎng). https://nccih.nih.gov/health/RA/getthefacts.htm（accessed March 2019）

       13.Astellas 官網(wǎng)：https://www.astellas.com/en/news/14651（accessed March 2019）

       14.PMDA Database. http://www.pmda.go.jp/PmdaSearch/iyakuDetail/ResultDataSetPDF/800126_39990C6F1020_1_03（accessed March 2019）

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