4月6日，新基（Celgene）宣布，已為與Acceleron Pharma聯(lián)合開發(fā)的“first-in-class”的紅細(xì)胞成熟劑（erythroid maturation agent, EMA）luspatercept，向FDA提交了生物制劑許可申請(qǐng)（BLA），并預(yù)計(jì)在今年的第二季度，也將向EMA提交上市申請(qǐng)。Luspatercept將用于治療兩種疾病導(dǎo)致的貧血，同時(shí)降低對(duì)輸血的依賴。這兩種疾病分別是輸血依賴型β-地中海貧血癥和輸血依賴性骨髓增生異常綜合征（MDS）。
MDS是一種因骨髓中未成熟血細(xì)胞的成熟缺陷，導(dǎo)致不能產(chǎn)生足夠健康血細(xì)胞的癌癥，它的癥狀包括嚴(yán)重甚至致命的貧血。大約30%的MDS患者甚至?xí)M(jìn)展為急性骨髓性白血?。ˋML）。MDS發(fā)病年齡在70歲上下，診斷后的平均生存期約為2.5年。目前，MDS幾乎沒有獲批的治療選擇。促紅細(xì)胞生成素刺激劑（ESA）不能解決潛在的紅細(xì)胞（RBC）成熟的缺陷，因而療效有限。RBC輸血對(duì)于MDS患者來說常常是必需的。因此，MDS患者急需有效的新療法來緩解疾病。
幾十年來，成人β-地中海貧血癥的治療僅限于輸血和使用鐵螯合劑。減少輸血負(fù)擔(dān)將為這種罕見血液病患者向前邁出的重要一步。
作為一款“first-in-class”的EMA，luspatercept被認(rèn)為可以調(diào)節(jié)晚期RBC成熟，提高血紅細(xì)胞的生成和成熟，從而治療不同疾病導(dǎo)致的貧血，并降低對(duì)輸血的依賴。Luspatercept是一種可溶性融合蛋白，它由人免疫球蛋白G1的Fc結(jié)構(gòu)域連接修飾后的活化素受體IIB（ActRIIB）的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域組合而成。
Luspatercept可能的作用機(jī)理是通過與特定調(diào)節(jié)晚期RBC生成的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β超家族配體（如GDF11的配體）結(jié)合，起到促進(jìn)紅細(xì)胞成熟的作用。TGF-β超家族調(diào)節(jié)Smad2/3信號(hào)通路，該信號(hào)通路參與無效的RBC生成。在臨床前研究中，luspatercept已被證明可作為TGF-β配體的配體陷阱，導(dǎo)致異常Smad2/3信號(hào)通路的減少，進(jìn)而促進(jìn)晚期RBC前體的分化和成熟。
Luspatercept臨床試驗(yàn)項(xiàng)目（圖片來源：Acceleron公司官網(wǎng)）
本次上市申請(qǐng)的提交是基于luspatercept分別在治療β-地中海貧血癥的3期試驗(yàn)BELIEVE中，和治療MDS導(dǎo)致貧血的3期臨床試驗(yàn)MEDALIST中，表現(xiàn)出的良好的療效。BELIEVE的試驗(yàn)結(jié)果顯示，在與安慰劑相比，luspatercept能使β-地中海貧血癥患者的輸血負(fù)擔(dān)比基線至少降低33％，在第13周到第24周的連續(xù)12周治療期間至少減少2個(gè)輸血單位。BELIEVE的試驗(yàn)結(jié)果顯示，luspatercept能使MDS患者實(shí)現(xiàn)12周無需輸血。
新基首席醫(yī)學(xué)官Jay Backstrom博士說：“對(duì)MDS和β-地中海貧血癥患者而言，他們對(duì)因疾病而帶來慢性貧血有著很高的未滿足醫(yī)療需求。目前作為一線療法的長(zhǎng)期輸血可帶來一系列的副作用，特別是過量的鐵。本項(xiàng)申請(qǐng)的提交將為這些患者帶來新的治療選擇。新基期待著監(jiān)管機(jī)構(gòu)密切合作，以期將luspatercept盡早帶給那些飽受嚴(yán)重血液疾病困擾的患者。”
參考資料：
[1] Celgene Corporation and Acceleron Pharma Announce Submission of Luspatercept Biologics License Application to U.S. FDA. Retrieved April 5, 2019, from https://www.biospace.com/article/releases/celgene-corporation-and-acceleron-pharma-announce-submission-of-luspatercept-biologics-license-application-to-u-s-fda/
[2] 速遞 | 7年合作終迎碩果！重磅血液病新藥3期臨床結(jié)果喜人. Retrieved April 5, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/pmMplu41k-4o1v9AzGLSPw
[3] 速遞 | 療效顯著！血液病新藥抵達(dá)3期療效終點(diǎn). Retrieved April 5, 2019, from https://mp.weixin.qq.com/s/ONi7QwXJ-VjvUd3G5mo7cQ
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