肝 臟具有多種生理生化功能，如可以作為消化腺分泌膽汁促進消化吸收，具有內(nèi)分泌腺作用，能合成白蛋白纖維蛋白原、凝血酶原等，最重要的，它是體內(nèi)的物質代謝與生物轉化器官。藥物導致肝**是研發(fā)失敗的主要原因之一。腎 臟是機體最重要的排泄器官，同時還有內(nèi)分泌功能，對調(diào)節(jié)血壓、水鹽代謝、促進紅細胞生成等發(fā)揮重要作用。藥物在**劑量下不但影響腎 臟，同時也影響全身生理功能。從毒理學角度，腎 臟是**靶器官之一。
病理學是毒理中最重要的組成部分，臨床病理是毒理中非常重要的分支學科。通過分析肝腎的臨床病理和病理關聯(lián)變化，為得出NOAEL值提供參考。
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一、肝臨床病理和病理關聯(lián)變化
ALT(丙氨酸轉氨酶)、AST(天冬氨酸轉氨酶)，這兩項檢測指標，一般作為評估肝 臟功能受損程度的指標。其中，ALT在肝內(nèi)的含量超過任何其他臟器中的含量，ALT是目前評價肝**最常用的臨床生化檢測指標，被視為肝 臟損傷臨床生化檢測的"金標準"。
肝細胞輕微受損時，ALT首先表現(xiàn)升高，AST升高慢于ALT。當肝 臟損傷持續(xù)一段時間后，此時釋放到血清中的AST會超過ALT。ALT/AST可做為肝 臟損傷程度的參考指標，一般兩者均升高，比值＜1,提示損傷程度不嚴重，反之亦然，并結合觀察其他肝 臟功能指標（ALB、ALP）是否異常。大部分蛋白質在肝 臟合成，因此肝功能損害時血清總蛋白和白蛋白(ALB)含量均受到影響。ALP（堿性磷酸酶）是肝膽管效應和膽汁淤積的主要標志物，但必須與ALT、AST聯(lián)合起來共同評價肝**。
肝 臟是藥物**作用最重要的器官之一,常見的肝 臟壞死有灶性壞死、中央靜脈性壞死。在嚙齒類動物中，最常見的肝細胞壞死是散發(fā)的灶性壞死伴或不伴炎癥細胞侵潤，并多于胃腸道的感染性疾病相關。中央靜脈性壞死是藥物致肝壞死最常見的組織病理學類型。肉芽腫及肉芽腫性炎癥是最常見的組織病理學診斷，如果藥物在肝內(nèi)蓄積可能導致肝 臟出現(xiàn)肉芽腫性炎癥損傷。
二、腎臨床病理和病理關聯(lián)變化
CRE(肌酐)和尿素(UREA)是腎功能評價常用指標。當腎小球濾過率降低時，CRE和UREA因潴留而升高，故可用作腎小球濾過功能的診斷和篩選指標。由于腎 臟有較強的代償能力，在腎功能受損早期，CRE、UREA檢測結果可無明顯異常，當腎小球濾過率下降至正常值得50%以下時，CRE、UREA才開始明顯升高。
電解質檢測（Na, K, Ca, P）,可作為腎 臟出現(xiàn)比較嚴重損害時輔助評判指標。當腎小管功能嚴重受損時，機體出現(xiàn)Na潴留，從而血清鈉↓，受腎小管排放增多的影響，血K↑，受腎 臟排P功能降低的影響，血清P↑,而血清P與Ca在血中易發(fā)生結合，從而使血清Ca↓。
尿液分析時，99%低分子量蛋白質被腎小管重吸收，當腎 臟出現(xiàn)損傷時，尿蛋白含量往往會升高。血尿常見于尿路炎癥，有白細胞則表示有炎癥，蛋白陽性、尿沉渣中有腎上皮細胞管型等，應考慮炎癥。當泌尿系統(tǒng)受到感染時，由于細菌還原硝酸鹽成亞硝酸鹽，因此檢測結果為陽性。
腎小球炎癥、免疫性損傷最常發(fā)生，也是藥物損傷的常見部位。**研究中可以看到不同類型的腎小球空泡，正常比格犬的腎小球偶爾可以發(fā)現(xiàn)泡沫細胞，這些充滿脂類物質的空泡不具有生物學意義。當然，某些藥物也會導致腎小球空泡，主要存在于上皮細胞。腎小管壞死程度取決于給藥劑量、時間長短。壞死的腎小管表現(xiàn)為嗜酸性增強，官腔內(nèi)出現(xiàn)細胞碎片，嚴重時，間質出現(xiàn)水腫和驗證細胞浸潤。腎小球損傷時不能再生，所以腎小球發(fā)生嚴重的彌漫性病變時，會造成嚴重的后果，腎小管的再生能力很強，發(fā)生損傷時，如及時再生可恢復功能。
有個成語叫"牽一發(fā)而動全身"，通過比較肝腎的臨床病理參數(shù)和病理結果之間的關聯(lián)變化，提醒我們在分析毒理結果時，不僅要單方面結果，更要注重"關聯(lián)參數(shù)的變化"。譬如文中提到的肝 臟組織病理學變化與臨床病理之間的關系，可能還與體重、攝食量、毒代動力學等參數(shù)變化有關，只有這樣，才能更好的解讀毒理數(shù)據(jù)。
參考書目：藥物毒理學。主編：李波，袁伯俊，廖明陽
作者簡介：磐盛，美國PMP認證。目前在國內(nèi)一家上市公司從事臨床前項目管理工作，主要負責藥效、藥代、毒理、IND申報。通過公司資源打造新藥研究及申報整合服務平臺，為客戶提供一體化新藥研究及全球申報解決方案
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