非小細胞肺癌（NSCLC）是最常見的肺癌類型。近年來，靶向藥物--EGFR-TKI的使用給非小細胞肺癌的治療帶來了很大的改善，已經(jīng)成為EGFR 基因突變的晚期非小細胞肺癌的一線療法。但是，近乎所有的EGFR-TKI（如Gefitinib、Erlotinib）都會在使用后產(chǎn)生耐藥性，通過研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)生耐藥性的主要原因之一是：患者在使用EGFR-TKI的過程中產(chǎn)生了進一步的基因突變--T790 M突變。因此，輝瑞等眾多藥企及研究人員一直在開發(fā)針對T790 M突變的藥物，以讓非小細胞肺癌（NSCLC）獲得更長的生存時間及更高的生存質量。
圖一 T790 M突變藥物
圖一中藥物1和2（PF-06459988）是輝瑞開發(fā)的兩個正對T790 M突變藥物，其中，化合物1在研究中顯示了巨大的治療潛力，因此，輝瑞的藥物開發(fā)人員一直在優(yōu)化該化合物的制備工藝。
圖二 藥物分子1的初始合成工藝
圖二是藥物1的初始合成工藝（8步）。在此工藝中，研究人員使用商業(yè)化的化合物3為初始原料，通過SEM保護、NIS碘代、Negishi耦合、與化合物7發(fā)生SNAr反應、Buchwald-Hartwig反應成功得到了中間體10，每步產(chǎn)量均可達70%以上。但是，在第六步（step 6）脫去SEM保護基的時候遇到了較大的問題。研究人員使用TFA處理化合物10可以得到羥基化合物11，但是得到的化合物11很難通過色譜分離得到醇品；其次，使用碳酸鉀將化合物轉化成12的過程中有多種雜質生成，且轉化率在80%以下，將未轉化的原料再次反應，則會有額外的雜質生成。將純化的化合物12與酰氯反應即可得到藥物1，但是總產(chǎn)率低！而且難以放大規(guī)模，比如step 6-step 8三步反應在投料低于100mg時產(chǎn)量為41%，但當投料到3g的時候，產(chǎn)率僅有11%。因此，研究人員一直在優(yōu)化藥物分子1的合成工藝，以滿足更多的臨床前和臨床研究。
圖三 藥物分子1的優(yōu)化工藝
最近，輝瑞方面報道了一條藥物分子1的新型工藝（圖三）。在新的工藝中，研究人員依舊使用化合物3為起使原料，省去原來工藝中的SEM保護，直接使用NIS進行碘代得到化合物18；化合物18與原料7進行SNAr反應得到醚化合物19；然后，醚化合物19與有機鋅化合物在鈀催化劑進行Negishi耦合，得到產(chǎn)物中間體20；而后，中間體20與化合物9進行Buchwald-Hartwig反應得到中間體21；中間體21在鹽酸條件下脫去Boc保護基得到前體化合物12；最后，前體化合物12與烯丙酰氯反應即可成功得到目標產(chǎn)物1，在此步驟中，研究人員使用磷酸鉀替代了原有工藝中的碳酸鈉，成功提高了產(chǎn)率。
總的來說，本次研究成功開發(fā)了一條藥物分子1的新型合成工藝，與原有工藝想必，至少有三個顯著的改善：1.合成路線縮短：原有工藝8步，現(xiàn)有工藝6步驟；2.總產(chǎn)率提高：原有工藝總產(chǎn)率僅為5%，現(xiàn)有工藝總產(chǎn)率達34%，產(chǎn)率大大提高；3.后處理簡化：原有工藝存在中間體難以分離純化等問題，改進后的工藝這一問題大大改善。新的工藝為新型T790 M突變藥物分子1的研發(fā)及應用提供了保障，有利于加速其藥物開發(fā)進程，讓我們一起期待其早日上市，造福廣大非小細胞肺癌患者。
作者簡介：云天，藥物化學博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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