近日，AbbVie宣布FDA批準(zhǔn)了其Venetoclax藥物與利妥昔單抗聯(lián)合治療慢性淋巴細(xì)胞白血病或小淋巴細(xì)胞淋巴瘤患者的二線用藥。
這一批準(zhǔn)是基于其臨床III期MURANO研究中獲得的良好數(shù)據(jù)。在該研究中，與利妥昔單抗和化療相比，Venetoclax聯(lián)合Rituxan使死亡或疾病惡化的風(fēng)險(xiǎn)降低了81%。試驗(yàn)中， Venetoclax聯(lián)合Rituxan在24個(gè)月PFS達(dá)到了94.9%，而Rituxan化療PFS為36.3%。完全反應(yīng)率（CRR）相比于Rituxan化療的8.2%增加到26.8%。
Leerink分析師Geoffrey Porges認(rèn)為，這一組合2019年銷售額將達(dá)到6.90億美元，預(yù)計(jì)未來銷售峰值將達(dá)到30億美元。
Venetoclax
Venetoclax（美國(guó)商品名為Venclexta，歐洲商品名為Venclyxto）是一種小分子口服處方藥，2015年獲FDA突破性療法認(rèn)證，2016年4月被FDA批準(zhǔn)用于治療患有慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的17p缺失（染色體17基因突變）患者二線用藥。2016年10月，EMA建議，在17p刪除或TP53突變的情況下，對(duì)Venetoclax進(jìn)行有條件的市場(chǎng)營(yíng)銷批準(zhǔn)；該藥物在2012年已被EMA授予孤兒藥身份。但目前尚不清楚Venetoclax在兒童中是否安全有效。
圖1：Venetoclax分子結(jié)構(gòu)
Venetoclax能阻斷B細(xì)胞淋巴瘤2蛋白（BCL-2）抗凋亡作用，導(dǎo)致CLL細(xì)胞的程序性死亡。在某些淋巴惡性腫瘤中，BCL-2在惡性淋巴瘤的過度表達(dá)與對(duì)化療的耐藥性增加有關(guān)。
圖2：許多腫瘤細(xì)胞能過表達(dá)BCL2，BCL2能與細(xì)胞凋亡蛋白結(jié)合從而阻斷細(xì)胞凋亡通路來逃避細(xì)胞凋亡，Venetoclax能封閉這種阻斷作用使細(xì)胞凋亡通路正?；?，細(xì)胞色素C的釋放激活caspase的激活來使腫瘤細(xì)胞凋亡。[來源：ScienceDirect]
Rituxan
人淋巴細(xì)胞分化抗原CD20在正常和腫瘤性B細(xì)胞上均有表達(dá)。它是細(xì)胞表面非糖基化疏水磷酸蛋白，相對(duì)分子質(zhì)量為35000，在前B細(xì)胞和成熟B淋巴細(xì)胞上均有表達(dá)，而在多能干細(xì)胞、漿細(xì)胞上不表達(dá)。CD20抗原有克隆特異性，是一種非免疫球蛋白產(chǎn)物，它與跨膜鈣傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)、細(xì)胞周期進(jìn)程和B細(xì)胞增殖有關(guān)，是B細(xì)胞的特異性標(biāo)志。
利妥昔單抗是一種人鼠嵌合型IgG1免疫球蛋白，是通過轉(zhuǎn)染相應(yīng)基因到CHO細(xì)胞后表達(dá)的基因產(chǎn)物，含1328個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量約144000，由鼠抗CD20單克隆抗體的可變區(qū)Fab和人IgG1抗體穩(wěn)定區(qū)Fc片段構(gòu)成，鼠源性Fab可變區(qū)與CD20抗原有高度的親和力。人IgG片段替代鼠Fc后，不僅半衰期延長(zhǎng)，而且能降低人抗鼠抗體的產(chǎn)生，避免其被中和失敗。
圖3：利妥昔單抗
CLL和SLL是發(fā)生于淋巴造血組織的、克隆性增生的成熟小淋巴細(xì)胞腫瘤。2008年WTO將CLL和SLL視為同一疾病的不同臨床表現(xiàn)。CLL可發(fā)生選擇性的CD20抗原丟失，所以CLL細(xì)胞通常CD20抗原密度較低，而且CLL患者血液中游離CD20抗原升高，是Rituxan在到達(dá)靶細(xì)胞前已經(jīng)被中和，從而導(dǎo)致利妥昔單抗的有效持續(xù)時(shí)間較短。標(biāo)準(zhǔn)劑量的利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)性CLL和SLL的總有效率僅為10%-15%。所以，目前在治療CLL和SLL中Rituxan的應(yīng)用多聯(lián)合化藥，并取得了良好的臨床效果。
參考來源：
1. https://endpts.com
2.人民衛(wèi)生出版社《抗體藥物研究與應(yīng)用》
3. https://www.venclexta.com
4. https://en.wikipedia.org/wiki
作者簡(jiǎn)介：Tumour，生物化工專業(yè)碩士，目前致力于癌癥靶點(diǎn)及IRs抗體的研究開發(fā)，工作之余關(guān)注醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)和進(jìn)展，一點(diǎn)筆墨，一縷拙見，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。
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