新聞事件
今天FDA批準(zhǔn)了Ultragenyx（RARE）/ Kyowa Kirin合作開發(fā)的FGF23抗體burosumab（商品名Crysvita?）用于治療一歲以上X-連鎖低磷性佝僂?。╔LH）。這是美國首款上市的XLH藥物，也是RARE繼Mepsevii后6個月內(nèi)上市的第二個首創(chuàng)新藥。Crysvita此前獲得FDA突破性藥物地位和優(yōu)先審批資格，RARE因此將再獲得一張優(yōu)先評審券（PRV），因Mepsevii獲得的PRV已經(jīng)以1.3億美元賣給諾華。Crysvita售價為每年20萬美元，估計峰值銷售可達(dá)10億美元。
藥源解析
XLH是一種罕見的磷代謝失調(diào)疾病，由一個叫做PHEX的基因變異引起。美國據(jù)估計有1.2萬XLH病人，患者骨骼變形、發(fā)育延遲。鈣、磷是生命過程重要的無機(jī)鹽，其代謝由骨骼、腎、胃腸等多個器官協(xié)同調(diào)控。甲狀旁腺激素和活化維生素D是主要的調(diào)控荷爾蒙，但多年來科學(xué)家猜測還有另一類荷爾蒙參與磷和鈣的代謝調(diào)控、并將這類激素命名為phosphatonin。2001年發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）家族的一個新成員FGF23（第23個成員）就是潛伏多年的phosphatonin之一。雖然后來又陸續(xù)發(fā)現(xiàn)幾個類似激素、但FGF23仍然是最主要的phosphatonin。FGF23主要由骨骼分泌，抑制腎對磷的重吸收和活性維生素D的合成。PHEX變異誘發(fā)FGF23分泌異常，導(dǎo)致血磷濃度偏低。
XLH不同于其它磷代謝引起的佝僂病因?yàn)榫S生素D治療效果不佳，而補(bǔ)磷制劑不僅需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量使用不方便，而且并不是干預(yù)疾病本身。Crysvita與FGF23結(jié)合并抑制其功能，更接近治本。在兩個兒童臨床試驗(yàn)中Crysvita改善骨骼、增加血磷濃度、降低堿性磷酸酶、改善發(fā)育。在兩個成人臨床試驗(yàn)中Crysvita改善骨質(zhì)疏松、血磷正常病人比例明顯高于安慰劑、幫助骨折恢復(fù)，但未能緩解疼痛令部分投資者有點(diǎn)糾結(jié)。
RARE是一個2010年成立、2014年上市的年輕小公司，除了已經(jīng)上市的兩個藥物還有兩三個二期臨床以后資產(chǎn)。RARE關(guān)注生物機(jī)理清楚的罕見疾病，其產(chǎn)品多是內(nèi)源性物質(zhì)（如酶和激素）的代替物或基因療法。我個人認(rèn)為這是最直接的疾病治療手段，當(dāng)然這種疾病通常是人數(shù)有限的罕見病。平衡研發(fā)風(fēng)險和市場回報是個高難技術(shù)活，另一個極端是AD這樣回報巨大、但機(jī)理復(fù)雜的研發(fā)黑洞。從發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn)FGF23到Crysvita新藥上市只用了17年是個了不起的成就，尤其對于RARE這樣資源有限的年輕企業(yè)來說。盡管有人認(rèn)為Crysvita療效不值得這個高價，但RARE 8年上市兩個解決高度未滿足醫(yī)療需求首創(chuàng)新藥的研發(fā)效率還是值得業(yè)界學(xué)習(xí)。
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