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近日，美國FDA授予Seattle Genetics及其合作伙伴Astellas共同開發(fā)的抗體偶聯(lián)藥物(antibody-drug conjugate, ADC) enfortumab vedotin突破性療法認定。目前該藥物正處于一項關(guān)鍵性轉(zhuǎn)移性移行細胞癌臨床II期研究中。
對于Seattle Genetics來說這無疑是個很好的消息，他們也已給該項目注明了“突破性療法”的標簽，在首個上市的產(chǎn)品Adcetris之后，這是該公司有臨床前景的ADC藥物之一。enfortumab vedotin由一個anti-Nectin-4的單克隆抗體和Seattle自己合成的細胞毒素monomethyl auristatin E (MMAE)組成，是首個靶向?qū)嶓w瘤Nectin-4的ADC藥物，主要針對膀胱癌。
圖片源自公司官網(wǎng)
去年的I期臨床早期數(shù)據(jù)表明客觀應(yīng)答率為53%，受試患者大多經(jīng)過化療，近一半還接受過免疫檢查點抑制劑的治療。除了單一療法的研究外，還開展了enfortumab vedotin與檢查點抑制劑藥物合用治療卵巢和非小細胞肺癌的臨床研究。未來enfortumab vedotin還將擴展適應(yīng)癥用于更多難治性癌癥的治療。
當然，突破性療法認定并不代表enfortumab vedotin一定會得到FDA的批準，但是FDA會對授予相應(yīng)資格的藥物加速批準和更多政策支持。上周，F(xiàn)DA授予Astellas與輝瑞共同開發(fā)的創(chuàng)新藥XTANDI優(yōu)先審評資格，授予Boehringer Ingelheim公司新藥nintedanib快速通道資格。
FDA的特殊審批
圖解快速通道、優(yōu)先審評、加速批準和突破性療法
快速、優(yōu)先、突破，如此多的審評模式有沒有眼花繚亂？其實這些都是FDA為加快新藥審評設(shè)立的特別通道，共有四條，分別是快速通道(Fast Track)、優(yōu)先審評(Priority Review)、加速批準(Accelerated Approval)和突破性療法(Breakthrough Therapies)，借此機會整理如下。
快速通道(Fast Track)
FDA定義：快速通道是指對治療嚴重疾病和填補尚未滿足醫(yī)療需求藥物的一種加快審查的方式，其目的是使患者盡早獲得重要新藥?？焖偻ǖ酪芍扑幑局鲃由暾?，可以在藥物研發(fā)的任一階段提出。FDA將通過判斷藥物是否符合要求在60天內(nèi)給出答復(fù)。
嚴重疾病既包括像艾滋病、阿爾茨海默病、心力衰竭和癌癥這類危害患者生命和日常生活的病癥，還包括癲癇、抑郁、糖尿病這類如果不及時治療會嚴重惡化的病癥。填補未滿足的醫(yī)療需求是指某一疾病領(lǐng)域尚無治療方法或者待審查的藥物優(yōu)于現(xiàn)有療法。
具體包括：
1. 表現(xiàn)出卓越的藥效
2. 比現(xiàn)有療法副作用小
3. 改善嚴重疾病的診斷
4. 降低現(xiàn)行療法的臨床顯著**
5. 有能力解決新興或可預(yù)期的公共健康需求
獲得快速通道資格的藥物將會和FDA審評專家有更多的交流，只做需要做的實驗且保證藥物有足夠的數(shù)據(jù)支持，少走彎路；遇到問題可以與專家溝通迅速解決，使得藥物盡快審批通過。如果符合相關(guān)標準，則可獲得加速批準和優(yōu)先審評的資格；另外還包括滾動審查，可以分階段提交申報材料供FDA審查，而不需要一次性遞交全部材料。
優(yōu)先審評(Priority Review)
1992年，根據(jù)《處方藥申報者付費法案》(PDUFA)，F(xiàn)DA為了縮短藥物審查時間，設(shè)立兩級審評制度——標準審評(周期10個月)和優(yōu)先審評(周期6個月)。
FDA定義：優(yōu)先審評是指對那些與疾病現(xiàn)行療法相比在治療、診斷或預(yù)防方面有顯著改善的藥物申報，給予優(yōu)先評審。其中顯著改善是指在藥效，副作用和患者依從性方面的更優(yōu)表現(xiàn)。FDA將在制藥公司提交相關(guān)材料后的60天內(nèi)給出是否給予優(yōu)先審評資格的答復(fù)。獲得優(yōu)先審評資格并不會降低對該新藥的評估標準要求，也不會加速其臨床試驗。
加速批準(Accelerated Approval)
新藥研發(fā)中，以臨床獲益(clinical benefit)來評價藥物，有時可能需要很長時間。FDA于1992年制訂了加速批準政策，允許用于未滿足醫(yī)療需求的嚴重疾病藥物，其臨床試驗可以利用替代終點(surrogate endpoint)來加快審批。隨后2012年的《食品和藥物管理安全創(chuàng)新法案》(FDASIA)進一步允許以中期臨床終點(intermediate clinical endpoint)來加速批準。
用于加速審批的替代終點可以是實驗室分析、放射成像、病理研究等任何一個可以預(yù)測臨床獲益的指標。中期臨床終點是通過對某種臨床效果進行量化，可以用來預(yù)測藥物臨床獲益，如改善不可逆轉(zhuǎn)的發(fā)病率和死亡率等。無論是替代終點還是中期臨床終點，其相關(guān)研究都必須科學(xué)合理。以抗腫瘤藥物為例，F(xiàn)DA可以根據(jù)臨床患者腫瘤的縮小程度來批準藥物，而不用等待拿到總生存期數(shù)據(jù)。制藥公司在藥物上市后要繼續(xù)進行臨床驗證，F(xiàn)DA根據(jù)驗證結(jié)果選擇維持審批、增加相應(yīng)藥物標簽或者撤回藥物。設(shè)定替代終點或中期臨床終點可以大大節(jié)省藥物審批時間，這也是引入加速批準通道的意義。
突破性療法(Breakthrough Therapies)
FDA定義：突破性療法是對那些具有良好初期臨床數(shù)據(jù)并可能在重要臨床終點上比現(xiàn)有療法有實質(zhì)性改善的藥物，加快開發(fā)和審批。其中實質(zhì)性改善既有像療效持續(xù)時間這樣量的要求，還包括臨床結(jié)果是否有質(zhì)的改善。簡而言之，初期的臨床數(shù)據(jù)應(yīng)凸顯該藥物明顯的優(yōu)勢。
重要臨床終點包括不可逆轉(zhuǎn)發(fā)病率和死亡率這樣的量化指標，或者疾病的癥狀改善。也可以是對兩者的影響：
1. 達到已有的替代終點
2. 達到替代終點或者中期臨床終點，預(yù)測藥物臨床獲益(與加速批準類似)
3. 藥效標記物的改善雖然沒有達到替代終點，但是足以證明新藥的臨床獲益
4. 與現(xiàn)有療法效用一致，但安全性顯著提升
突破性療法一般由制藥公司提出申請，F(xiàn)DA也可以根據(jù)藥物初期臨床結(jié)果和從促進項目推進角度考慮，建議公司遞交相關(guān)申請。通常突破性療法的申請不會晚于二期臨床結(jié)束，F(xiàn)DA會在60天內(nèi)給出答復(fù)。藥物一旦獲得突破性療法認定，將獲得所有快速批準的政策優(yōu)惠，同時從一期臨床開始就會獲得FDA更高級別審評團隊的強化指導(dǎo)。
去年年末，CFDA也發(fā)布了鼓勵藥品創(chuàng)新實行優(yōu)先審評審批的意見稿，我國的藥品特別審批又邁進了一步。對具有特殊臨床價值的新藥加快審批，可以盡早對亟需新藥的臨床患者提供醫(yī)療服務(wù)，還能提高新藥研發(fā)企業(yè)的積極性，更好的助力我國新藥發(fā)展。
參考文章：
U.S. Food & Drug Administration.
FDA hands a ‘breakthrough’ designation to Seattle Genetics’ pivotal-stage cancer drug enfortumab
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