通過查閱 FDA 官網(wǎng)及有關文獻，總結 FDA 仿制藥生物等效性研究管理體制。FDA 仿制藥生物等效性研究管理體系不斷更新完善，在仿制藥管理的大整體中，目前 FDA 有較為科學完善的仿制藥生物等效性研究的管理體系。我國仿制藥生物等效性研究管理起步晚、發(fā)展緩慢，仿制藥生物等效性研究管理工作的系統(tǒng)化、科學性、專業(yè)性均有待提高。我國應建立仿制藥申請生物等效性審評專門機構、遵循科學合理的生物等效性審評標準、完善生物等效性研究指導原則、明確生物等效性試驗數(shù)據(jù)資料內(nèi)容等，促進我國仿制藥生物等效性研究管理更加科學與完善。

       我國仿制藥的質(zhì)量和安全有效性一直是監(jiān)管重點，為解決仿制藥與原研藥之間的差距問題而提出的“仿制藥一致性評價”正如火如荼的進行中，同時明確了仿制藥體內(nèi)生物等效是判斷仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致的金標準。生物等效性(bioequivalence，BE)是指，在相似的試驗條件及合理試驗設計前提下，給予相同劑量的藥物等效體或替代體，其活性成分或活性基團在藥物作用部位的吸收速度和程度不存在顯著差異。

       BE的作用是證實等量同種藥物的2種制劑生物利用度完全相同，最終使得在替換使用相關的2種制劑時，具有相同的有效性和安全性。目前國際公認BE研究是證明仿制藥與原研藥生物等效的金標準，本研究針對FDA仿制藥BE研究管理的發(fā)展情況、當前 BE研究指南體系進行分析介紹，為我國仿制藥BE研究管理發(fā)展提供借鑒。

       1FDA仿制藥生物等效性研究管理發(fā)展情況

       BE的起源

       FDA對仿制藥生物等效性關注起源于其對藥品有效性的關注，可追溯到1962年FDA通過的《Kefauver-Harris Amendment》 藥品修訂案。該修訂案要求,對于1938—1962 年只證明了安全性且已經(jīng)生效的“告知式”的新藥申請，必須補充證明藥品的有效性。1962年后FDA又提出了簡化新藥申請(abbreviated new drug application，ANDA)，允許仿制藥的申報基于FDA已經(jīng)通過并公布的原研藥的安全性和有效性數(shù)據(jù)以及通過藥效研究實施方案所進行的審評和批準，無需提交全面的臨床研究資料，只需證明仿制藥與原研藥具有生物等效性，由此提出了生物等效性的說法，此為生物等效性研究的萌芽階段。

       BE的地位鞏固

       科學技術的進步使定量測定生物體液內(nèi)藥物和藥物代謝物成為可能，F(xiàn)DA在1965—1976年對仿制藥進行了科學評價，1974年FDA生物等效性調(diào)查小組發(fā)布調(diào)查報告表明，在藥典標準、GMP指導原則、監(jiān)管、治療療效的差異、制造商、產(chǎn)品質(zhì)量等方面突出體現(xiàn)了生物等效性的重要程度?；诳茖W的進步以及鼓勵仿制藥上市的考慮，同時又不影響新藥研發(fā)的積極性，1984年FDA通過了《藥品價格競爭與專利期補償法案》，最系統(tǒng)化的提出了生物等效性研究。

       BE 的提出基于2個假設，一是生物等效性是藥品安全性和有效性的一個良好的替代指標，另一個是在健康人群中取得生物等效性研究數(shù)據(jù)對患者是等同的。雖然在健康人群中進行的BE研究數(shù)據(jù)并不能完全等同于患者，但在當時這種假設具有劃時代意義。仿制藥研發(fā)企業(yè)不需要再重復原研藥企業(yè)已進行的Ⅰ～Ⅲ期人體臨床安全性和有效性試驗，僅需在提交ANDA申請時向FDA提供與參比制劑的生物等效性研究數(shù)據(jù)。

       在批準ANDA時， FDA會同時決定該仿制藥是否“治療等效”于參比品，給予評級， 并公布在《通過等效性評估獲得批準的藥物名單》(《橙皮書》)中。《藥品價格競爭與專利期補償法案》的提出，創(chuàng)造了仿制藥的現(xiàn)代審批體系，同時仿制藥生物等效性地位得以確立與鞏固。

       BE發(fā)展完善

       1984后BE地位確立，但是當時BE研究理論并不十分完善，監(jiān)管機構關于生物等效性的詳細研究方法、配套指導原則和監(jiān)管體系尚不全面，BE研究數(shù)據(jù)造假、用原研樣品替換仿制藥樣品、監(jiān)管機構人員腐敗等問題造成了FDA歷史上的仿制藥丑聞。仿制藥丑聞事件后，F(xiàn)DA在生物等效性實驗數(shù)據(jù)管理方面給予高度重視，強調(diào)生物等效性研究的措施包括建立留樣要求、經(jīng)濟利益披露要求和增加對從事仿制藥生物等效性研究的合同研究組織(CRO)的檢查活動，保證了申報數(shù)據(jù)的準確性。

       1990年FDA正式成立了仿制藥部(OGD)，下設2個BE室。為保證仿制藥生產(chǎn)商能夠順利完成仿制藥生物等效性研究，F(xiàn)DA制定了《藥物體內(nèi)生物等效性試驗指導原則》，于1992年7月1日生效，并收載于1995年出版的美國藥典(USP)第23版。該指導原則是關于一般藥動學和生物等效性資料的統(tǒng)計學分析，主要包括兩部分：一部分是關于生物等效性試驗的指導原則，另一部分是幾個具體藥物的生物利用度的實驗規(guī)程。至此，生物等效性研究便有章可循。隨著科學的發(fā)展及認知的不斷提升，F(xiàn)DA又相繼頒布了關于生物等效性研究方法、審評標準、資料數(shù)據(jù)等方面的多項指南，并發(fā)布了很多具體藥物BE研究指南，可操作性強，F(xiàn)DA在仿制藥BE研究管理方面一直走在世界前列。

       2目前FDA仿制藥生物等效性受理審批

       在美國仿制藥申請生產(chǎn)企業(yè)可以提交ANDA，施行“一報一批”，申報者可直接進行BE研究，為了避免不必要或不恰當?shù)难芯浚現(xiàn)DA 建議申請人計劃開展BE研究之前，可以提交研究試驗方案進行咨詢，許多藥物也會進行BE預實驗，F(xiàn)DA將對研究設計是否恰當 標準物質(zhì)是否恰當以及擬定化學和分析方法是否充分進行審核，如果合理即可進行，如果存在問題將會給出改進意見，并且FDA接受所有符合GCP的CRO實驗數(shù)據(jù)。

       ANDA申請包括申報材料受理和評審2個階段。申報材料受理時要核實BE研究的完整性，如不完整申請人將會收到“拒收”信，拒收信上將列出BE研究有所遺漏的資料。通過申報受理后進入申報材料評審階段，此階段中也包括對BE研究的深入評審。FDA要求申報者提供片劑、膠囊劑、肌內(nèi)注射劑等具有潛在生物利用度問題的BE試驗詳細數(shù)據(jù)資料。

       同時FDA也允許申報者對口服液體、靜脈注射針劑、滴眼劑等生物利用度明確的劑型進行BE減免。這種情況下，僅申報其仿制藥品和參照藥的配方和溶解度對比即可。還有些藥品，例如透皮制劑，則要求做直接有效性的臨床效果對比。

       3FDA仿制藥申請生物等效性研究指南

       FDA有一系列較為細致、具體和嚴格的關于開展BE研究的指導原則，包括一般性指南和具體藥品BE評估指南。

       一般性指南

       2002年，F(xiàn)DA頒布了《食物對生物利用度的影響以及餐后生物等效性研究指南》。2003年，F(xiàn)DA頒布了《口服制劑生物利用度/生物等效性(BA/BE)研究的總體考慮指南》，且針對具體藥物FDA均給出了非常詳盡的指導意見。

       2013年12月FDA又頒布了《以藥動學為終點評價指標的仿制藥生物等效性研究指南》，該指南修訂并替代了上述2個指南中有關仿制藥BE研究的內(nèi)容。不僅如此，F(xiàn)DA還頒布了許多關于生物等效性方面的指南(詳見表1)，包括研究方法、生物樣品的處理和保存、統(tǒng)計分析、方法驗證、數(shù)據(jù)資料提交、安全、生物等效性研究的豁免等方面，形成了較為完整的仿制藥生物等效性研究管理體系。

       特定藥物的生物等效性指南數(shù)據(jù)庫

       FDA在官網(wǎng)公布特定具體藥品品種BE評估的建議和要求，公眾可以發(fā)表意見和建議，并逐月公布最新公布的指南的草案要求和最終要求；每當新的指南公布，F(xiàn)DA發(fā)表通告在Federal Ｒegister(FD)上以便于告知公眾，并給予公眾一個時間段，對此指南發(fā)表意見和建議供FDA斟酌采納，采納的建議將會被納入該藥物BE評估的最終指南中；后期也會對BE評估指南進行修正，以確保公眾能夠得到指南的最新要求；截至2016年7月FDA已公布了1400多份特定具體藥物的生物等效性評估要求，該工作仍在進行之中。

       4FDA仿制藥申請生物等效性研究與評價

       合理的仿制藥生物等效性的研究方法是BE成功的關鍵，大體分為體內(nèi)和體外的方法進行衡量。FDA的公開數(shù)據(jù)庫可供ANDA申請人參考，并可以與他們進行溝通來選擇合適的方法，但是需要申請人明確的部分包括:研究目的、可獲得的分析方法以及藥物性質(zhì)等。FDA按照“準確性、敏感性和可復制性”從高到低排序，給出了以下可接受的用于確定生物利用度或生物等效性的體內(nèi)和體外方法:

       ①不同時間人體體內(nèi)檢測到的活性成份、活性部分以及活性代謝物在全血、血漿、 血清或其他適當?shù)纳矬w液中的濃度。

       ②不同時間人體體內(nèi)檢測活性部分以及活性代謝物的尿液濃度。

       ③不同時間人體體內(nèi)檢測活性部分以及活性代謝物的適當藥效。

       ④良好的對照用于證明藥物的安全性和有效性的生物利用度臨床試驗，或用于證明生物等效性的設計恰當?shù)谋容^臨床試驗。

       ⑤FDA可以接受的確保人體體內(nèi)生物利用度且目前可以采用的體外測試(通常是溶解速率測試) 。

       ⑥FDA認為足以檢測生物利用度或證明生物等效性的其他方法。在上述研究方法中，以藥動學研究方法準確度、精確度和重復性最為良好，效力。一般情況下，體內(nèi)生物利用度研究是在標準條件下在正常成年人群中進行，其基本設計取決于以下因素:待回答的科學問題、待檢測的標準物質(zhì)和劑型的性質(zhì)、分析方法的可用性以及在人體內(nèi)做測試的利益-風險考量。

       根據(jù)藥物特點，可選用:

       ①兩制劑、兩序列、兩周期、單劑、交叉試驗設計。

       ②單 劑、平行試驗設計。

       ③重復序列設計。

       對于一般藥物，推薦選用第1種試驗設計，納入健康志愿者參與研究。在這種設計中，每位受試者依照隨機順序服用受試制劑和參比制劑。對于半衰期較長(＞24h)的藥物，可選擇第2種試驗設計，即每個制劑分別在具有相似人口學特征的兩組受試者中進行試驗。第3種試驗設計是前2種的備選方案，重復序列設計是指將同一制劑重復給予同一受試者，可設計為部分重復(單制劑重復，即三交叉)或完全重復( 兩制劑均重復，即四交叉)。重復序列設計在藥物變異性較高的情況下很有用，優(yōu)勢在于納入較少的受試者進行試驗，即可獲得相似的統(tǒng)計效力。

       對于上述3種試驗設計，推薦采用藥動學參數(shù)的均值進行生物等效性統(tǒng)計分析( average BE)。FDA關于生物等效性的接受標準為，如果仿制藥的吸收速率和程度在參比品的 80%～125%(根據(jù)曲線下面積或峰濃度參數(shù)衡量)，則可認為仿制藥和參比品的生物利用度沒有明顯不同，可認為具有生物等效性。

       5FDA 關于生物等效性研究數(shù)據(jù)資料提交

       FDA為了保證審評工作的效率，指導申請人在申請時如何提交相關的材料及數(shù)據(jù)。OGD鼓勵申請人根據(jù)藥品注冊國際協(xié)調(diào)會議(ICH)對于人用藥物的注冊技術要求，即通用技術文件(CTD)的格式，提交ADNA。格式根據(jù)科學的原則設計為5大模塊，其中模塊2的 ANDA 應該包含藥品質(zhì)量的高度總結和生物等效性表格。生物等效性數(shù)據(jù)表的說明可以在 FDA 官網(wǎng)上找到。模塊5是臨床研究報告，對于ADNA，生物等效性信息在這個部分體現(xiàn)，包括: ① 生物等效性研究。② 體外-體內(nèi)相關性研究。③ 生物分析方法開發(fā)。模塊 5 中也包括案例報告，包括不良反應 /事件報告 。

       6啟示

       基于我國目前仿制藥管理的現(xiàn)狀以及存在的問題，非常有必要加強對仿制藥生物等效性研究管理工作，我們可以在 FDA 的經(jīng)驗基礎上， 從仿制藥申請生物等效性注冊管理、 生物等效性研究指南制定、 試驗數(shù)據(jù)資料提交等方面入手，探索我國仿制藥生物等效性研究管理方法， 從而促進我國仿制藥管理的科學發(fā)展。

       建立仿制藥生物等效性審核科室、引入國際人才

       我國仿制藥申請數(shù)量巨大、占比很高，目前國家審評審批嚴重積壓， 而我國卻沒有專門的仿制藥審評審批機構，所以目前簡化仿制藥申請程序，建立獨立仿制藥審評機構十分必要。生物等效性的審查是簡化仿制藥申請程序的關鍵部分， 我們可以學習美國 FDA 在仿制藥獨立審評部門下設仿制藥生物等效性辦公室，負責生物等效性研究的全面審查，并負責技術指導原則制定。

       無論是否設立專門的生物等效性審評辦公室，啟用有經(jīng)驗的專業(yè)技術審評人才將尤為重要。尤其是《中華人民共和國藥典》 (2015版) 《藥物制劑人體生物利用度和生物等效性試驗指導原則》中生物等效性接受標準已與國際標準接軌，引進國外有經(jīng)驗的技術人才對新標準下的生物等效性試驗進行審批和指導將成為必須， 以保證生物等效性研究審查的科學性和專業(yè)性。申請人也可以與專家直接進行高效的溝通，提高生物等效性研究的質(zhì)量，加快審評審批的速率。

       適當放開生物等效性試驗研究限制

       雖然目前我國仿制藥已實行“一報一批”，但是生物等效性試驗卻仍然需要進行備案，美國 FDA 制定了特定藥品品種的生物等效性研究指南，生物等效性研究不需要備案，但是申請人可以就關于生物等效性實驗的實施情況以及進行生物等效性預實驗向 FDA 進行詢問，以免進行不必要和不恰當?shù)难芯俊?/p>

       所以我國可以鼓勵申請人在生物等效性備案時進行生物等效性預實驗，并與監(jiān)管機構進行溝通達到生物等效性備案的簡化，也能防止企業(yè)進行不必要和不恰當?shù)难芯?。仿制藥的安全性多?shù)已得到臨床驗證，在我國現(xiàn)有條件下，建議時機成熟時也可以考慮取消生物等效性備案， 建立生物等效性品種研究指導原則，簡化許可程序更有利于申請人根據(jù)生物等效性結果確定真正意義上藥學等效的穩(wěn)定的處方工藝。

       同時，也建議學習美國接受符合GCP的臨床研究機構的生物等效性試驗結果，采用備案制，取消生物等效性臨床研究機構GCP認證的限制，這將能夠保證在仿制藥一致性評價期間生物等效性試驗的正常展開，降低生物等效性試驗費用的同時，確保申請人有足夠的資金進行充分的生物等效性研究，提高仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致性的成功率，并逐漸形成仿制藥生物等效性研究的常態(tài)化管理。

       科學指導我國生物等效性研究

       CFDA有科學合理引導仿制藥生物等效性研究的責任，也可以控制生物等效性研究的審評工作難度，針對申報者，CFDA可以根據(jù)國際標準和申報關注重點等建立科學合理的指南。生物等效性研究的通用指南是仿制藥普適原則，要在科學的基礎上具有一定的引導作用。

       目前我國關于生物等效性研究的指南有2016年3月CFDA發(fā)布的《以藥動學參數(shù)為終點評價指標的化學藥物仿制藥人體生物等效性研究技術指導原則》和2016年5月發(fā)布的《人體生物等效性試驗豁免指導原則》， 主要是針對生物等效性研究方法及生物等效性豁免。在數(shù)據(jù)資料方面，僅在10年之前的藥審中心電子刊物上提出了對生物等效性資料的要求說明。

       此外， 我國目前缺乏生物等效性試驗生物樣品的處理和保存、統(tǒng)計分析、方法驗證等方面的專門指南，建議參考美國FDA并結合目前科學的發(fā)展現(xiàn)狀，擬定專門的指南來指導申請人進行科學的生物等效性研究和資料提交。

       除卻通用的指南外，CFDA也可以學習FDA制定具體品種的統(tǒng)一的生物等效性研究指南， 目前可以直接引用FDA具體品種的技術指南，無需進行重復的科學研究。但是一定要建立具體產(chǎn)品的生物等效性指南發(fā)布體系和理念，為后期能夠發(fā)布自主研究撰寫的具體產(chǎn)品生物等效性指南做好鋪墊。比如從草案的發(fā)布，公眾意見和建議的征求，斟酌采納公眾意見和建議，完善最終的指南，后期指南修正等一系列程序要有合理的設置，以確保公眾能夠及時了解指南的最新要求，指導進行科學的生物等效性研究。

       明確生物等效性試驗數(shù)據(jù)資料要求

       CFDA于 2015 年11月發(fā)布了《關于征求化學仿制藥CTD格式申報資料撰寫要求意見的通知》， 列有生物等效性試驗CTD資料格式要求。隨后，CFDA于2016年5月發(fā)布的《化學藥品新注冊分類申報資料要求(試行)》中， 正式明確了生物等效性數(shù)據(jù)資料按照CTD格式提交的要求，體現(xiàn)了監(jiān)管機構力爭生物等效性研究科學性和全面性規(guī)范的決心。

       但其目前并無廣泛應用，甚至于目前可能尚不存在按CTD格式申報的仿制藥申請，其在實際應用中的適用性和可能出現(xiàn)的問題還需要一定的積累，建議CFDA建立生物等效性試驗申報資料應用的評估體系，為全面施行ICH的CTD資料做充分的鋪墊和準備。

       此外，除了生物等效性資料內(nèi)容和格式的要求，我們還應考慮制定相關生物等效性試驗科學管理的規(guī)定，對于如何保證生物等效性試驗數(shù)據(jù)的真實性、準確性和完整性進行科學合理的指導，避免因管理失誤或數(shù)據(jù)造假導致批準的仿制藥實際上與原研藥不等效。

       7結語

       生物等效性試驗是評價仿制藥與原研藥質(zhì)量和療效一致性的重要方法，試驗方法的科學性、評價標準的適用性、數(shù)據(jù)資料的規(guī)范性直接影響對仿制藥質(zhì)量和療效評價的準確性， 這需要藥監(jiān)部門對申請者進行生物等效性研究的科學管理、 引導和監(jiān)督。

       從生物等效性試驗由審批制改為備案制以及重要指導原則的發(fā)布可以看出我國藥監(jiān)部門的努力和決心，但離科學的管理尚存在差距。美國的仿制藥生物等效性研究管理制度值得我們借鑒，建議在符合中國國情的情況下能有調(diào)整和突破， 完善生物等效性研究管理制度將有助于提高我國仿制藥質(zhì)量和療效，促進我國仿制藥的應用，保護患者健康的同時減輕用藥負擔。