2024ASCO會(huì)議已順利結(jié)束，今年據(jù)稱約有44000人聚集在美國(guó)芝加哥參加會(huì)議，這個(gè)數(shù)字遠(yuǎn)超去年的30000人。在今年的ASCO會(huì)議上，實(shí)體瘤治療迎來(lái)了有望載入史冊(cè)的突破。
晚期NSCLC單藥分子靶向治療中最長(zhǎng)的PFS
在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）口頭報(bào)告專場(chǎng)，輝瑞公布了III期CROWN研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果。該研究旨在評(píng)估洛拉替尼vs克唑替尼治療ALK陽(yáng)性晚期NSCLC初治患者的5年無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和安全性。
既往中期分析顯示，中位隨訪18.3個(gè)月，洛拉替尼組的中位PFS尚未達(dá)到，克唑替尼組為9.3個(gè)月（HR=0.28，P<0.001）。本次報(bào)道截至2023年10月31日的5年事后分析結(jié)果。
在這項(xiàng)III期CROWN研究5年分析中，中位隨訪60.2個(gè)月時(shí)，研究者評(píng)估的洛拉替尼組中位PFS仍尚未達(dá)到，對(duì)比克唑替尼組的中位PFS為NR vs 9.1個(gè)月，5年P(guān)FS率為60% vs 8%，也就是說(shuō)60%的患者在五年后仍未發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡，這個(gè)數(shù)字在晚期肺癌領(lǐng)域史無(wú)前例，這是迄今為止晚期NSCLC單藥分子靶向治療中最長(zhǎng)的PFS。該口頭報(bào)告贏得了所有人的掌聲。
而且在顱內(nèi)療效方面，無(wú)論患者基線是否存在腦轉(zhuǎn)移，洛拉替尼均帶來(lái)顯著更優(yōu)的PFS：洛拉替尼組 vs 克唑替尼組的中位PFS為NR vs 6.0個(gè)月（HR=0.08）；同時(shí)，洛拉替尼組至顱內(nèi)進(jìn)展的時(shí)間也較克唑替尼組更長(zhǎng)，ITT人群中分別為NR vs 16.4個(gè)月（HR=0.06）；在基線無(wú)腦轉(zhuǎn)移的患者中，接受洛拉替尼治療的114例患者中僅有4人在治療最初的16個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而接受克唑替尼治療的109例患者中有39例出現(xiàn)這一情況。說(shuō)明洛拉替尼具有很好的腦轉(zhuǎn)移預(yù)防作用。安全性方面，洛拉替尼與既往分析中觀察到的一致。
CROWN研究被稱為有望載入史冊(cè)的突破，肺癌領(lǐng)域的全球治療格局或有望就此改寫(xiě)。
三代同堂的ALK抑制劑，持續(xù)迭代
洛拉替尼是輝瑞公司研發(fā)的第三代ALK抑制劑，它具有獨(dú)特的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，更容易穿透血腦屏障，并且可以抑制ALK靶點(diǎn)的耐藥突變。洛拉替尼目前已獲NMPA批準(zhǔn)，用于ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的治療。
ALK（間變性淋巴瘤激酶）陽(yáng)性是NSCLC的一種驅(qū)動(dòng)基因突變，2007年，ALK融合基因首次被發(fā)現(xiàn)并證實(shí)為肺癌驅(qū)動(dòng)基因，成為NSCLC的一個(gè)重要靶點(diǎn)。ALK陽(yáng)性NSCLC約占全部NSCLC的3%-7%，由于患者基數(shù)龐大，ALK陽(yáng)性NSCLC雖然占比不高，但每年新發(fā)病例數(shù)仍不容忽視。由于ALK陽(yáng)性NSCLC患者使用相應(yīng)的靶向藥可以獲得很好的療效和更長(zhǎng)的生存期，因此ALK融合基因突變又被稱之為"鉆石突變"。
目前已有三代ALK抑制劑上市，約有十款產(chǎn)品獲批。其中克唑替尼（Crizotinib）是最早上市的ALK抑制劑，于2011年獲FDA快速批準(zhǔn)上市，2013年在中國(guó)獲批上市。盡管與鉑類化療相比，克唑替尼療效顯著，但是經(jīng)克唑替尼治療的患者一般在12個(gè)月內(nèi)會(huì)出現(xiàn)耐藥現(xiàn)象，而且由于克唑替尼血腦屏障通過(guò)率低下，多數(shù)患者治療復(fù)發(fā)后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移（50%）。
為了克服這些不足，第二代ALK抑制劑橫空出世。目前已有阿來(lái)替尼（Alectinib）、布格替尼（Brigatinib）、塞瑞替尼（Ceritinib）、恩沙替尼（Ensartinib）獲批上市，他們與ALK位點(diǎn)的親和力及血腦屏障通過(guò)性均有明顯提高，但是仍存在腦轉(zhuǎn)移和耐藥問(wèn)題。
關(guān)鍵時(shí)刻，三代ALK抑制劑登場(chǎng)。第三代藥物洛拉替尼（Lorlatinib）具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)，具有更高的選擇性和更強(qiáng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）滲透性，在第一、二代藥物治療失敗的情況下，仍具有抗腫瘤活性。同時(shí)洛拉替尼入腦效果較強(qiáng)，特別適合對(duì)其他ALK抑制劑耐藥的晚期NSCLC患者。
2018年，洛拉替尼已在美國(guó)和日本獲批上市，2019年在歐洲獲批上市；2021年3月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)洛拉替尼用于ALK陽(yáng)性NSCLC一線治療。
如今ALK抑制劑已經(jīng)迭代至第三代產(chǎn)品，給患者帶來(lái)了更多選擇。國(guó)內(nèi)藥企對(duì)ALK抑制劑的研發(fā)也充滿激情。目前，已經(jīng)有兩款國(guó)產(chǎn)ALK創(chuàng)新藥上市，分別是貝達(dá)藥業(yè)的恩沙替尼和齊魯制藥的伊魯阿克（商品名：?jiǎn)⑿揽桑?。同時(shí)，首藥控股的第三代ALK抑制劑Ficonalkib也正處于上市前夕。
在三代ALK抑制劑如日中天的時(shí)候，第四代藥物呼之欲出。
NVL-655 是由 Nuvalent 公司開(kāi)發(fā)的一種第四代ALK-TKI。NVL-655兼顧了抗ALK 活性、腦滲透性、可避免TRK相關(guān)的神經(jīng)毒性，用來(lái)應(yīng)對(duì)第三代ALK-TKI 的耐藥。體外研究顯示，NVL-655對(duì)ALK 融合及其耐藥突變具有強(qiáng)效的抑制作用。
目前已在針對(duì)ALK耐藥NSCLC患者的I期試驗(yàn)中取得積極數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示： ORR 為 39%（20/51），中位治療持續(xù)時(shí)間 3.4 個(gè)月，中位反應(yīng)時(shí)間為 6.1 周。在安全性方面，NVL-655 耐受性良好，治療相關(guān)不良事件較輕。
不完全統(tǒng)計(jì)，目前國(guó)內(nèi)在研ALK抑制劑有十余款，希望在新一代ALK抑制劑的幫助下， 有更多患者能夠跨過(guò)一個(gè)個(gè)5年生存大關(guān)。
主要參考資料：
1、Pan Yue, Deng Chao, Qiu Zhenhua, et al. The Resistance Mechanisms and Treatment Strategies for ALK-Rearranged Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Front Oncol, 2021, 11: 713530.
2、Benjamin J. Solomon, et al. Lorlatinib vs crizotinib in treatment-na?ve patients with advanced ALK+ non-small cell lung cancer: 5-year progression-free survival and safety from the CROWN study. 2024 ASCO LBA8503.
3、Desai Aakash, Lovly Christine M. Strategies to overcome resistance to ALK inhibitors in non-small cell lung cancer: a narrative review[J]. Transl Lung Cancer Res, 2023, 12: 615-628.
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