5月20日，中國國家藥監(jiān)局（NMPA）官網(wǎng)宣布批準(zhǔn)海思科1類創(chuàng)新藥苯磺酸克利加巴林膠囊上市，用于治療成人糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）。苯磺酸克利加巴林是第三代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，據(jù)公開資料顯示，其具有獨(dú)特的并三環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)α2δ亞基靶點(diǎn)結(jié)合力更強(qiáng)，生物利用度更高，藥代動力學(xué)呈線性特征，治療指數(shù)更高，中樞安全性更高；具有無需滴定、快速起效、耐受良好、持續(xù)有效等特點(diǎn)，有望替代普瑞巴林、加巴噴丁，具有成為慢性神經(jīng)性疼痛首選用藥的潛力。

       圖片來源：NMPA官網(wǎng)

       苯磺酸克利加巴林的結(jié)構(gòu)信息

       圖片來源：藥研途

       根據(jù)海思科此前新聞稿介紹，在治療中國DPNP人群的2/3期臨床研究中，與安慰劑相比，經(jīng)克利加巴林治療的患者從第1周起疼痛減輕。治療13周，在40mg/d和80mg/d兩個(gè)劑量下，其能夠顯著降低DPNP患者的每日疼痛評分（ADPS）。在研究中，患者出現(xiàn)輕度至中度TEAE，主要為頭暈，無需額外治療。該產(chǎn)品在發(fā)揮作用時(shí)無需滴定劑量，便于臨床醫(yī)生靈活使用，對患者來說服用也很方便。

       針對苯磺酸克利加巴林，海思科已布局了5項(xiàng)適應(yīng)癥。其中，糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛適應(yīng)癥已獲批上市，帶狀皰疹后神經(jīng)痛適應(yīng)癥NDA在審中，輔助鎮(zhèn)痛適應(yīng)癥處于Ⅱ期臨床研究階段，中樞神經(jīng)痛適應(yīng)癥處于Ⅲ期臨床研究階段，纖維肌痛適應(yīng)癥已獲批臨床。

       鈣離子通道α2δ靶點(diǎn)可有效阻擊DPNP

       糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）往往被稱為“糖痛”，是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，主要表現(xiàn)為持續(xù)性或間斷發(fā)作的燒灼樣、針刺樣、撕裂樣、跳痛、電擊樣、刀割樣和壓迫樣疼痛，一旦發(fā)現(xiàn)，不僅嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，還可能導(dǎo)致功能障礙甚至殘疾，作為糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，DPNP已逐漸成為全球醫(yī)療領(lǐng)域的關(guān)注焦點(diǎn)。然而已有治療藥物和方案尚不能滿足臨床和患者的需求，藥物選擇有限，且治療效果、長期依從性均有較大的改善空間，因此臨床迫切需要新的治療藥物或方案以滿足醫(yī)患需求。

       DPNP 形成的機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，包括外周敏化、中樞敏化、下行抑制系統(tǒng)的失能、離子通道的改變等，并且多種機(jī)制相互影響。糖尿病累及周圍神經(jīng)損傷后，背根神經(jīng)節(jié)與軸突細(xì)胞膜上的電壓門控離子通道發(fā)生不同程度改變，引起受損神經(jīng)出現(xiàn)自發(fā)性放電和痛性神經(jīng)病變。

       電壓門控鈣離子通道家族（VGCC）是細(xì)胞表面一類重要的信號轉(zhuǎn)換器，它能夠?qū)⒛る妱蒉D(zhuǎn)變成局部胞內(nèi)鈣離子瞬時(shí)變化，從而啟動許多重要的生理活動，例如肌肉收縮、激素分泌、神經(jīng)傳遞和基因表達(dá)。

       VGCC是由 4-5 個(gè)亞基組成的復(fù)合蛋白，包括α1、α2δ和β亞基，其中α1亞基決定生物通道的性質(zhì)，β亞基則調(diào)節(jié)膜的表達(dá)和其他調(diào)節(jié)功能，α2δ亞基是膜錨定的細(xì)胞外糖蛋白，可調(diào)節(jié) VGCC 運(yùn)輸和鈣電流，其作用與神經(jīng)性疼痛和癲癇有關(guān)。DPNP 會引起脊髓后角（主要是突觸前膜）鈣離子通道上的 α2δ 亞基高表達(dá)，鈣離子通道異常開放，從而產(chǎn)生痛覺過敏和痛覺超敏。

       α2δ亞基有4種不同的類型，分別為α2δ1、α2δ2、α2δ3、α2δ4，其中α2δ1與神經(jīng)疼痛的關(guān)系最為密切。α2δ1主要分布在中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)，也分布在骨骼肌、平滑肌、及心?。?alpha;2δ2則分在中樞神經(jīng)系統(tǒng)尤其是小腦。動物研究顯示，α2δ1亞基參與鎮(zhèn)痛作用，而α2δ2則參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。因此，阻斷鈣離子通道的α2δ1靶點(diǎn)，可以抑制DPNP。α2δ1亞基也已被確定為普瑞巴林和加巴噴?。▋煞N目前已上市的用于治療慢性神經(jīng)病理性疼痛的藥物）發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的主要靶點(diǎn)。

       普瑞巴林作用機(jī)制圖

       圖片來源：藥動量

       DPNP藥物研發(fā)前路漫漫

       鈣離子通道調(diào)節(jié)劑在國內(nèi)外的指南共識均為DPNP的一線治療藥物推薦，主要包括加巴噴丁和普瑞巴林，這也是目前國內(nèi)已上市的第一代和第二代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑。 加巴噴丁最初于 1993 年批準(zhǔn)用于治療癲癇，同期該藥也超適應(yīng)癥用于治療神經(jīng)病理性疼痛，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2002年批準(zhǔn)其用于治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）。普瑞巴林是第 2 代靶向 α2δ1 的藥物，于2004年獲批治療PHN、DPNP及局灶性癲癇的輔助治療。盡管兩種藥物的適應(yīng)癥范圍有限，但由于臨床藥物有限，加巴噴丁和普瑞巴林在國外仍被超適應(yīng)癥廣泛地用于各種其他疼痛的治療，且兩者在中國均沒有獲批DPNP的適應(yīng)癥，截止目前中國尚沒有獲批用于治療DPNP的藥物，目前在臨床上DPNP患者的治療均為超適應(yīng)癥用藥，存在巨大未滿足臨床需求。

       初代中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣離子通道調(diào)節(jié)劑（1993年上市）存在滴定過程繁瑣，起效時(shí)間緩慢以及不良反應(yīng)嚴(yán)重等問題；第二代藥物誕生于2004年，盡管有所改進(jìn)，但滴定過程繁瑣、不良反應(yīng)顯著等問題仍然存在，并未如預(yù)期地帶來革命性的改變。

       美洛加巴林（Mirogabalin）是第一三共研發(fā)的第三代鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，于2019年首次在日本獲批上市，用于治療周圍神經(jīng)病理性疼痛（PNP）。2022年3月，其適應(yīng)癥擴(kuò)大至中樞神經(jīng)性疼痛（CNP）。普瑞巴林不同的是，美洛加巴林可選擇性地與VGCCs的α2δ1及α2δ2亞基結(jié)合，且美洛加巴林與α2δ1亞基親和力高、解離慢，與α2δ2亞基親和力低、解離快，這也提示其能更好的平衡療效和安全性。2023年1月，CDE受理苯磺酸美洛加巴林片的上市申請，用于糖尿病性周圍神經(jīng)病理性疼痛（DPNP）的治療，該申請目前仍處于審評審批階段，未來上市后將與海思科的苯磺酸克利加巴林展開直接競爭。

       DPNP相關(guān)治痛機(jī)制仍有待進(jìn)一步探明，因此其藥物研發(fā)困難重重。目前除了鈣離子通道調(diào)節(jié)劑，還有一些新機(jī)制的藥物在DPNP領(lǐng)域展開了一些探索，其中既有失敗的悲涼，也有突破的欣喜。此前，Eliem Therapeutics的主要候選藥物ETX-810(一款潛在“first-in-class”非阿片類口服前藥)在一項(xiàng)針對DPNP的II期研究中失敗，導(dǎo)致該公司股價(jià)下跌超過50%。

       LX9211是Lexicon通過其獨(dú)特的基因科學(xué)發(fā)現(xiàn)的一種強(qiáng)效、口服、選擇性的銜接蛋白相關(guān)激酶1 (AAK1)小分子抑制劑。臨床前研究表明LX9211在神經(jīng)病理性疼痛模型中可透過中樞神經(jīng)系統(tǒng)并減輕疼痛，而不影響阿片通路。去年6月，Lexicon Pharmaceuticals宣布，計(jì)劃將其試驗(yàn)性藥物L(fēng)X9211推進(jìn)到后期開發(fā)階段，旨在尋求監(jiān)管部門批準(zhǔn)其用于DPNP。此前，LX9211已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的快速通道認(rèn)定，用于DPNP的開發(fā)。

       國內(nèi)方面，由廣州帝奇醫(yī)藥技術(shù)有限公司自主開發(fā)的二類創(chuàng)新藥B0125在去年8月獲得CDE的藥物臨床試驗(yàn)批準(zhǔn)，用于DPNP的治療。公開資料顯示，B0125可以在減少興奮性神經(jīng)遞質(zhì)釋放的同時(shí)提高血清素和腎上腺素的濃度，有效減緩患者疼痛癥狀。與國內(nèi)外已上市的DPNP藥物相比，B0125效率更高，療效更好，有望成為全球首個(gè)治療DPNP的多靶點(diǎn)藥物。

       結(jié)語

       我國糖尿病患者人群龐大，有相當(dāng)比例的糖尿病患者正被DPNP所困擾。DPNP不僅嚴(yán)重影響糖尿病患者的生活質(zhì)量和生存質(zhì)量，還會給家庭以及社會帶來巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，有明確證據(jù)顯示新型鈣離子通道α2δ調(diào)節(jié)劑能有效緩解DPNP患者疼痛癥狀。隨著海思科苯磺酸克利加巴林的獲批，將結(jié)束國內(nèi)長期DPNP無藥獲批的尷尬局面，也給DPNP患者帶來了福音。另外，由于DPNP其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，其新機(jī)制藥物的研發(fā)仍面臨諸多難點(diǎn)，任重而道遠(yuǎn)。鎮(zhèn)痛療效更佳、副作用更少的是NPNP藥物研發(fā)的不斷追求的目標(biāo)。

       參考來源

       1.Christopher W Goodman, Allan S Brett,A Clinical Overview of Off-label Use of Gabapentinoid Drugs.JAMA Intern Med. 2019 May 1;179(5):695-701.

       2.馬卓伊，戚微巖等，電壓門控鈣離子通道藥物研究進(jìn)展[J]，藥學(xué)進(jìn)展，2021,45 (2): 137-144

       3.NMPA官網(wǎng)