轉(zhuǎn)移性耐藥前列腺癌藥物治療亟待探索
前列腺癌是全球第二大男性惡性腫瘤，2020 年全球約有 140 萬新發(fā)病例和 37.5 萬死亡病例。盡管藥物研發(fā)不斷進(jìn)展，在美國(guó)轉(zhuǎn)移性前列腺癌仍是男性癌癥死亡的第二大原因，也是全球第五大死亡原因 。前列腺癌的性質(zhì)多種多樣，大多數(shù)患者最初被診斷為局部疾病，并通過局部治療治愈，但 30% 至 40% 的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。此外，5% 到 19% 的患者會(huì)被診斷為新發(fā)轉(zhuǎn)移性前列腺癌，轉(zhuǎn)移性耐藥前列腺癌長(zhǎng)期預(yù)后很差。
PARP抑制劑治療前列腺癌未來可期
由于轉(zhuǎn)移性前列腺癌通常存在基因缺陷，精準(zhǔn)醫(yī)療在此方面治療具有一定的優(yōu)勢(shì)，盡管過去十年取得了令人矚目的進(jìn)展，但轉(zhuǎn)移性前列腺癌仍然無法治愈。最近的研究表明約有四分之一的轉(zhuǎn)移性耐藥前列腺癌患者攜帶突變基因：乳腺癌基因（BRCA）1 和 2 或其他同源重組修復(fù)（HRR）基因突變，對(duì)患者的生存和預(yù)后具有負(fù)面作用。但這些基因突變的患者對(duì)ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制劑（PARPis）具有良好的敏感性，兩種 PARPis，即奧拉帕利（olaparib）和魯卡帕利（rucaparib），目前已被美國(guó)食品藥品管理局（FDA）和歐洲醫(yī)學(xué)機(jī)構(gòu) (EMA) 批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性耐藥前列腺癌患者。PARP抑制劑（PARPis）的獲批是該領(lǐng)域的一個(gè)里程碑，PARP抑制劑目前已作為單藥用于治療轉(zhuǎn)移性前列腺癌耐藥患者。此外，PARP抑制劑與雄激素受體靶向藥物和免疫檢查點(diǎn)抑制劑的組合，以及PARP抑制劑在轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌中的早期應(yīng)用正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)的評(píng)估，這些都代表了PARP抑制劑未來可期。
奧拉帕利的單藥應(yīng)用
奧拉帕利在一項(xiàng)單臂 II 期試驗(yàn)中取得了令人鼓舞的結(jié)果，在研究的第一部分 (TOPARP-A，NCT01682772）中，治療四周后確認(rèn)總體反應(yīng)率為 33%，在 DNA 修復(fù)基因發(fā)生有害突變的患者中達(dá)到 88%，而在未發(fā)生突變的患者中僅為 6%。無放射進(jìn)展生存期和總生存期有 HRR 突變的患者（分別為 9.8 個(gè)月和 13.8 個(gè)月）明顯長(zhǎng)于陰性患者（分別為 2.7 個(gè)月和 7.7 個(gè)月）。該研究的下一部分TOPARP-B（NCT01682772）評(píng)估了奧拉帕普的抗癌效果?；颊呓邮軍W拉帕利 300 或 400 毫克，每日兩次。BRCA1/2突變預(yù)示著更顯著的反應(yīng)和更長(zhǎng)的中位生存期。III 期試驗(yàn) PROfound（NCT02987543）發(fā)現(xiàn)245名BRCA1、BRCA2或ATM中至少一個(gè)基因發(fā)生改變的患者無進(jìn)展生存期（主要終點(diǎn)）為 7.4 個(gè)月，對(duì)照組為 3.6 個(gè)月，總生存期奧拉帕利治療組為 19.1 個(gè)月，對(duì)照組為 14.7 個(gè)月；隊(duì)列B包括12個(gè)CDK12、CHEK2、蛋白磷酸酶2 A（PPP2R2A）、 RAD51B、RAD54L、BRCA1 相關(guān)環(huán)狀結(jié)構(gòu)域 1 (BARD1)、BRCA1 交互蛋白（BRIP1）中任何一個(gè)發(fā)生改變的142名患者無進(jìn)展生存期 為 5.8 個(gè)月對(duì) 3.5 個(gè)月，在總體人群中，奧拉帕利和對(duì)照組的總生存期分別為 17.3 個(gè)月和 14.0 個(gè)月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。主要的不良事件為貧血（21%）和疲勞（3%）?；谶@些結(jié)果，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)了奧拉帕利用于治療HRR基因突變的轉(zhuǎn)移性前列腺癌耐藥患者。
他拉唑帕尼的單藥應(yīng)用
他拉唑帕利（Talazoparib）是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的第4款PARP抑制劑，在亞太地區(qū)出現(xiàn)過的有至少5個(gè)版本。最常見的實(shí)驗(yàn)室異常是：血紅蛋白，血小板，中性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞，白細(xì)胞和鈣減少。葡萄糖，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和堿性磷酸酶增加。不良反應(yīng)為：疲勞，貧血，惡心，中性粒細(xì)胞減少，頭痛，血小板減少，嘔吐，脫發(fā)，腹瀉，食欲減退。臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)接受了 他拉唑帕利治療BRCA2基因突變患者的ORR（46%）高于BRCA1基因突變患者的ORR（50%）。影像學(xué)無進(jìn)展生存期和總生存期分別為 5.6 個(gè)月和 26.4 個(gè)月，他拉唑帕尼將疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低了46%。
其他聯(lián)合應(yīng)用
在改善了單藥治療的反應(yīng)和存活率之后，研究者進(jìn)行了PARPis 與具有不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行聯(lián)合試驗(yàn)。作用機(jī)制。到目前為止，PARPis 的主要組合包括 ARTA 和免疫靶點(diǎn)抑制劑。
轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療非常具有挑戰(zhàn)性，迫切需要新的治療方法，目前，PARPis 是治療 BRCA 基因改變的轉(zhuǎn)移性耐藥前列腺癌患者的新治療方法。FDA 批準(zhǔn)奧拉帕利也可用于治療 HRR 缺陷患者，最近，PARPis 和 ARTA 聯(lián)合療法在 mHSPC 中顯示出了療效。理想的未來探索藥物試驗(yàn)需要深入研究分子亞型分析，更準(zhǔn)確的分子圖譜分析有助于個(gè)性化治療，PARPis 對(duì)改善轉(zhuǎn)移性前列腺癌臨床療效方面還是非常值得期待和探索的。
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