就像世界杯代表足球最高競(jìng)技水平，金球獎(jiǎng)代表球員最高個(gè)人榮譽(yù)，勞倫斯獎(jiǎng)代表運(yùn)動(dòng)員“譬如北辰”的至尊地位一樣，美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)(American Association for Cancer Research, AACR) 年會(huì)也是全球癌癥研究領(lǐng)域最重要的會(huì)議。
它吸引了來(lái)自世界各地的頂 尖科學(xué)家、醫(yī)生、學(xué)者、行業(yè)專(zhuān)家和政策制定者。這個(gè)年會(huì)為參與者提供了一個(gè)交流最新研究成果、分享創(chuàng)新理念、建立合作關(guān)系的平臺(tái)。AACR年會(huì)是了解最新的癌癥治療技術(shù)、藥物研發(fā)進(jìn)展和診斷方法的重要渠道。
各種新型療法和技術(shù)在年會(huì)上展示和討論，加速這些技術(shù)的轉(zhuǎn)化并澤被患者。AACR年會(huì)還提供了討論癌癥政策、醫(yī)療保健體系和公共衛(wèi)生問(wèn)題的平臺(tái)。政策制定者和公眾利益相關(guān)者可以借此了解最新的科學(xué)進(jìn)展，并采取相應(yīng)的政策行動(dòng)，以改善癌癥防治和治療。
2024年的AACR年會(huì)于4月5日至10日在加州圣迭戈召開(kāi)。吸引了全球頂 尖的腫瘤學(xué)專(zhuān)家與生物制藥和生物科技公司代表。會(huì)議中討論的一個(gè)重點(diǎn)話題是腫瘤學(xué)產(chǎn)品的模態(tài)選擇。開(kāi)發(fā)商在選定了適應(yīng)癥和靶標(biāo)之后，應(yīng)該開(kāi)發(fā)小分子還是生物大分子藥物？
制藥行業(yè)表示，腫瘤學(xué)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)在《降低通貨膨脹法案》(IRA) 出臺(tái)后風(fēng)險(xiǎn)增加。IRA賦予了醫(yī)療保險(xiǎn)和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心 (CMS) 就Medicare涵蓋的藥物進(jìn)行價(jià)格談判的權(quán)力，而且對(duì)小分子和生物制劑采取了區(qū)分對(duì)待的政策，即小分子藥物批準(zhǔn)九年之后將接受與CMS的價(jià)格談判，而留給生物制劑的時(shí)間是13年。
長(zhǎng)期的癌癥藥物開(kāi)發(fā)計(jì)劃通常涉及制藥公司在癌癥治療的后期線進(jìn)行藥物測(cè)試，然后才轉(zhuǎn)移到更長(zhǎng)、更大規(guī)模的早期治療線上進(jìn)行更大規(guī)模的研究，這些研究對(duì)象具有更大的患者人群和市場(chǎng)規(guī)模。但制藥公司聲稱(chēng)，IRA的規(guī)定影響了他們的開(kāi)發(fā)計(jì)劃，尤其是對(duì)小分子腫瘤學(xué)產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)，制藥公司可能會(huì)面臨無(wú)法收回研發(fā)成本的窘迫。
盡管如此，強(qiáng)生的副總裁Robert Radinsky和AZ的腫瘤研發(fā)商業(yè)開(kāi)發(fā)總監(jiān)Polly Brown認(rèn)為，IRA并沒(méi)有降低各自公司在開(kāi)發(fā)小分子腫瘤學(xué)產(chǎn)品上的興趣，但他們可能會(huì)選擇改變合作協(xié)議的財(cái)務(wù)和商業(yè)條款。
Brown稱(chēng)，無(wú)論IRA制定的規(guī)則如何，無(wú)論小分子交易的經(jīng)濟(jì)效益是否可能與生物制劑存在不同，AZ都將追求更優(yōu)異的科學(xué)表現(xiàn)。AZ的策略是通過(guò)聯(lián)合療法來(lái)實(shí)現(xiàn)小分子模態(tài)藥物的最大價(jià)值。即使開(kāi)發(fā)商只有九年的價(jià)格自由期，也可以將小分子藥物與腫瘤免疫藥物聯(lián)合使用。這可能會(huì)改變開(kāi)發(fā)商臨床計(jì)劃，開(kāi)發(fā)商有可能會(huì)選擇更早地對(duì)小分子藥物進(jìn)行更高風(fēng)險(xiǎn)的開(kāi)發(fā)計(jì)劃。
AACR年會(huì)上的一個(gè)顯著趨勢(shì)是，制藥公司普遍表達(dá)了將新藥盡早移入早期治療線的規(guī)劃。這是指在癌癥發(fā)現(xiàn)初期或病情尚未進(jìn)展到晚期階段時(shí)采取的治療措施，目的是盡早控制疾病并提高治愈率。
相比之下，后期治療線則是指在癌癥已經(jīng)進(jìn)展到晚期階段或復(fù)發(fā)時(shí)采取的治療方案。例如進(jìn)行三線單臂試驗(yàn)在批準(zhǔn)范圍內(nèi)獲批的可能性較大，但如果在一線療法中使用CDK4/6抑制劑和一種新藥聯(lián)合療法的話，工作量將會(huì)非常巨大。
與會(huì)者指出，接受CDK4/6抑制劑治療的一線乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)可能約為三年。為了展示PFS和總體生存益處，測(cè)試一種新型療法與抗CDK4/6藥物的聯(lián)合使用將需要進(jìn)行的臨床試驗(yàn)，對(duì)于沒(méi)有大型制藥公司合作伙伴的小公司來(lái)說(shuō)，時(shí)間太長(zhǎng)、費(fèi)用太高。
分析人員認(rèn)為，開(kāi)發(fā)這種小分子腫瘤產(chǎn)品的規(guī)模較小的生物制藥和科技公司，在新形勢(shì)下為了收回開(kāi)發(fā)成本，可能需要選擇走與大型制藥公司合作開(kāi)發(fā)的道路。
以AZ為例，我們從他們的資產(chǎn)模態(tài)分布來(lái)揣摩他們?cè)谀[瘤學(xué)產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中的策略。2023年，AZ的全球腫瘤業(yè)務(wù)增長(zhǎng)了19%，收入達(dá)到184.5億美元，排名全球第四（表1）。AZ的腫瘤學(xué)重磅產(chǎn)品包括Tagrisso（osimertinib）、Imfinzi（durvalumab）、Lynparza（olaparib）和 Calquence（acalabrutinib）。按收入計(jì)算，腫瘤學(xué)是AZ最大的治療領(lǐng)域，占銷(xiāo)售額的 40%。
表1. 2023年全球腫瘤學(xué)產(chǎn)品銷(xiāo)售額排名榜
阿斯利康的腫瘤學(xué)資產(chǎn)涵蓋廣泛，包括抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）、免疫腫瘤藥物、雙特異性抗體、細(xì)胞療法以及最近開(kāi)展的放射 性藥物。盡管小分子藥物可能不是AZ未來(lái)的主要開(kāi)發(fā)方向（AZ在開(kāi)發(fā)ADC上投入了相當(dāng)?shù)钠诖c投資），但從其三期資產(chǎn)管線來(lái)看，的確包含不少小分子藥物與其它模態(tài)的腫瘤學(xué)產(chǎn)品的聯(lián)合療法（表2）。
表2. AZ腫瘤學(xué)3期管線
從表2可見(jiàn)，阿斯利康的小分子腫瘤學(xué)資產(chǎn)Camizestran，Ceralasertib和Palbociclib（圖1）分別是SERD(選擇性雌激素受體降解劑) 、ATR抑制劑和CDK4/6抑制劑，但在大多數(shù)的3期腫瘤學(xué)研究中以聯(lián)合療法的形式進(jìn)行研究。
圖1. 阿斯利康小分子腫瘤學(xué)資產(chǎn)化學(xué)結(jié)構(gòu)。
其中Camizestrant與CDK4/6抑制劑的組合用于HR陽(yáng)性、HER2陰性并且具有ESR1基因突變（ESR1m）乳腺癌一線療法；Camizestrant與Palbociclib的聯(lián)合療法用于HR陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌的一線療法；Ceralasertib和Imfinzi（度伐利尤單抗）聯(lián)合療法針對(duì)非小細(xì)胞肺癌。Camizestrant也擁有兩項(xiàng)單獨(dú)的III期乳腺癌試驗(yàn)。
從AACR年會(huì)傳達(dá)出的信息以及全球第四大腫瘤學(xué)藥物開(kāi)發(fā)商AZ來(lái)看，小型生物制藥公司在未來(lái)開(kāi)發(fā)小分子腫瘤藥物的進(jìn)程中，可能會(huì)越來(lái)越倚重于同大公司的合作開(kāi)發(fā)。
而大型制藥公司在從中小公司引進(jìn)小分子項(xiàng)目的同時(shí)，可能會(huì)越來(lái)越傾向于針對(duì)腫瘤一線治療，并且尋求小分子藥物與自己管線或者上市資產(chǎn)進(jìn)行組合療法，實(shí)現(xiàn)更高的選擇性或更優(yōu)療效。
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