近日，某藥物警戒群聊中，自己公司是單純的CDMO公司，是藥品受托生產(chǎn)企業(yè)，不是持有人，準(zhǔn)備拿C證（擬生產(chǎn)一個上市產(chǎn)品），大家有個爭議的點(diǎn)是--"C證公司需要建立藥物警戒體系，并設(shè)置專門的藥物警戒部門？"
有觀點(diǎn)認(rèn)為，CDMO公司的主要職責(zé)是配合MAH，藥物警戒的主體責(zé)任應(yīng)由MAH承擔(dān)。C證公司并非藥品上市許可的持有者，因此無需建立完整的藥物警戒體系，也無須設(shè)置專門部門。
另一種觀點(diǎn)則認(rèn)為，盡管CDMO公司不是藥品上市許可的持有者，但考慮到患者可能直接聯(lián)系到生產(chǎn)企業(yè)，我們應(yīng)建立基本的藥物警戒流程以確保能夠積極配合患者并與MAH進(jìn)行有效溝通。盡管這一體系可能不如A證或B證企業(yè)復(fù)雜，但為了降低潛在風(fēng)險并確保企業(yè)運(yùn)行順暢，設(shè)立一個專職人員與MAH對接是必要的。
一、新政下藥品生產(chǎn)許可類型
新《藥品管理法》自2019年12月1日起正式實(shí)施，標(biāo)志著MAH制度在全國范圍內(nèi)的廣泛推行。該法明確規(guī)定，任何從事藥品生產(chǎn)活動的單位或個人都必須持有有效的藥品生產(chǎn)許可證，否則嚴(yán)禁進(jìn)行藥品生產(chǎn)活動。由此可見，藥品生產(chǎn)許可證是開展藥品生產(chǎn)活動不可或缺的法定條件。我國藥品生產(chǎn)許可證體系包含四種類型：A證、B證、C證和D證。這四種證書分別代表不同的生產(chǎn)許可情況，代表企業(yè)類型如下表：
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生產(chǎn)許可類型 |
代表企業(yè)類型 |
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A證 |
代表那些自行生產(chǎn)并持有藥品批準(zhǔn)文號的藥品上市許可持有人（MAH）及生產(chǎn)企業(yè)。 |
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B證 |
代表專門針對那些委托生產(chǎn)的MAH，MAH自身不從事藥品生產(chǎn)活動，而是將藥品生產(chǎn)活動委托給生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行 |
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C證 |
代表那些接受MAH委托、專門生產(chǎn)特定品種藥品的企業(yè) |
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D證 |
代表原料藥生產(chǎn)企業(yè) |
二、關(guān)于建立藥物警戒體系的法規(guī)要求
我國藥品不良反應(yīng)監(jiān)測工作起步較晚，但近年來取得顯著進(jìn)展。自1998年加入國際藥物監(jiān)測合作計劃，我國逐步建立起藥品不良反應(yīng)監(jiān)測與報告制度。隨著2017年加入ICH并引入藥物警戒制度，原有法規(guī)已不適應(yīng)當(dāng)前需求，新《藥品管理法》明確了藥物警戒制度的重要性。然而，當(dāng)前國內(nèi)藥品上市許可持有人和注冊申請人對藥物警戒的重視程度不足，資源投入有限。因此，各藥企亟待建立完善的藥物警戒體系，開展全生命周期的藥物警戒活動，確?；颊哂盟幇踩?，降低藥品安全風(fēng)險，維護(hù)公眾健康。筆者梳理了一下關(guān)于建立藥物警戒體系的法規(guī)要求，如下表：
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法規(guī) |
法規(guī)要求 |
關(guān)于GVP體系的相關(guān)要求 |
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《中華人民共和國藥品管理法》 |
第三十條藥品上市許可持有人是指取得藥品注冊證書的企業(yè)或者藥品研制機(jī)構(gòu)等。藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)依照本法規(guī)定，對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產(chǎn)經(jīng)營、上市后研究、不良反應(yīng)監(jiān)測及報告與處理等承擔(dān)責(zé)任。其他從事藥品研制、生產(chǎn)、經(jīng)營、儲存、運(yùn)輸、使用等活動的單位和個人依法承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任。 第八十條藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)開展藥品上市后不良反應(yīng)監(jiān)測，主動收集、跟蹤分析疑似藥品不良反應(yīng)信息，對已識別風(fēng)險的藥品及時采取風(fēng)險控制措施。 第八十一條藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)經(jīng)?？疾毂締挝凰a(chǎn)、經(jīng)營、使用的藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)的，應(yīng)當(dāng)及時向藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生健康主管部門報告。具體辦法由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院衛(wèi)生健康主管部門制定。 對已確認(rèn)發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的藥品，由國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門或者省、自治區(qū)、直轄市人民政府藥品監(jiān)督管理部門根據(jù)實(shí)際情況采取停止生產(chǎn)、銷售、使用等緊急控制措施，并應(yīng)當(dāng)在五日內(nèi)組織鑒定，自鑒定結(jié)論作出之日起十五日內(nèi)依法作出行政處理決定。 |
根據(jù)《藥品管理法》相關(guān)規(guī)定，藥品上市許可持有人需對藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測及報告與處理等承擔(dān)責(zé)任。 藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括C證藥企）、經(jīng)營企業(yè)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)也需積極參與不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告，共同構(gòu)建完善的藥物警戒體系，確保藥品安全有效。 |
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自2021年12月1日起實(shí)施的《藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范》 |
第二條本規(guī)范適用于藥品上市許可持有人（以下簡稱“持有人”）和獲準(zhǔn)開展藥物臨床試驗的藥品注冊申請人（以下簡稱“申辦者”）開展的藥物警戒活動。 藥物警戒活動是指對藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測、識別、評估和控制的活動。 第三條 持有人和申辦者應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，通過體系的有效運(yùn)行和維護(hù)，監(jiān)測、識別、評估和控制藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)。 第十五條持有人是藥物警戒的責(zé)任主體，根據(jù)工作需要委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，相應(yīng)法律責(zé)任由持有人承擔(dān)。 第十六條持有人委托開展藥物警戒相關(guān)工作的，雙方應(yīng)當(dāng)簽訂委托協(xié)議，保證藥物警戒活動全過程信息真實(shí)、準(zhǔn)確、完整和可追溯，且符合相關(guān)法律法規(guī)要求。 集團(tuán)內(nèi)各持有人之間以及總部和各持有人之間可簽訂藥物警戒委托協(xié)議，也可書面約定相應(yīng)職責(zé)與工作機(jī)制，相應(yīng)法律責(zé)任由持有人承擔(dān)。 第十七條持有人應(yīng)當(dāng)考察、遴選具備相應(yīng)藥物警戒條件和能力的受托方。受托方應(yīng)當(dāng)是具備保障相關(guān)藥物警戒工作有效運(yùn)行的中國境內(nèi)企業(yè)法人，具備相應(yīng)的工作能力，具有可承擔(dān)藥物警戒受托事項的專業(yè)人員、管理制度、設(shè)備資源等工作條件，應(yīng)當(dāng)配合持有人接受藥品監(jiān)督管理部門的延伸檢查。 第十八條持有人應(yīng)當(dāng)定期對受托方進(jìn)行審計，要求受托方充分了解其藥物警戒的質(zhì)量目標(biāo)，確保藥物警戒活動持續(xù)符合要求。 |
藥品上市許可持有人和藥品注冊申請人需建立有效的藥物警戒體系，以全面監(jiān)測、識別、評估和控制藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)。 |
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2022-04-15發(fā)布的《藥物警戒檢查指導(dǎo)原則》 |
本指導(dǎo)原則適用于省級及以上藥品監(jiān)督管理部門對持有人自行開展及其委托開展的藥物警戒活動進(jìn)行的檢查工作；對獲準(zhǔn)開展藥物臨床試驗的藥品注冊申請人開展藥物警戒檢查的，應(yīng)結(jié)合藥物安全性特性和臨床試驗安全信息報告及風(fēng)險評估，在臨床試驗期間或上市許可前啟動藥物警戒檢查，具體實(shí)施可參照本指導(dǎo)原則。 |
藥品監(jiān)督管理部門對持有人及其委托方的藥物警戒活動進(jìn)行檢查，確保藥物安全性特性得到全面監(jiān)測與評估。對藥品注冊申請人而言，在臨床試驗期間及上市許可前，藥物警戒檢查更是必不可少。 |
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自2023年3月1日起實(shí)施《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》 |
第二十條持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，設(shè)立專門的藥物警戒部門，按照藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范等要求開展藥物警戒工作，進(jìn)行藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)監(jiān)測、識別、評估和控制等活動，最大限度地降低藥品安全風(fēng)險。 |
根據(jù)《藥品上市許可持有人落實(shí)藥品質(zhì)量安全主體責(zé)任監(jiān)督管理規(guī)定》，MAH需設(shè)立專門的藥物警戒部門，按照規(guī)范開展藥物警戒工作，全面監(jiān)測、識別、評估和控制藥品不良反應(yīng)及其他有害反應(yīng)。 |
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自2020年7月1日起施行的《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》 |
第四十一條藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)建立藥物警戒體系，按照國家藥品監(jiān)督管理局制定的藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范開展藥物警戒工作。藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)經(jīng)?？疾毂締挝坏乃幤焚|(zhì)量、療效和不良反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)疑似不良反應(yīng)的，應(yīng)當(dāng)及時按照要求報告。 第五十三條藥品生產(chǎn)監(jiān)督檢查的主要內(nèi)容包括： （一）藥品上市許可持有人、藥品生產(chǎn)企業(yè)執(zhí)行有關(guān)法律法規(guī)及實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范、藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范以及有關(guān)技術(shù)規(guī)范等情況； |
應(yīng)建立藥物警戒體系，并遵循藥物警戒質(zhì)量管理規(guī)范，確保藥品質(zhì)量、療效和不良反應(yīng)得到及時監(jiān)測和報告。 藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括C證藥企）也需積極參與不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告，共同構(gòu)建完善的藥物警戒體系，確保藥品安全有效。 |
綜上所述，雖然CDMO公司（C證公司）在藥物警戒方面的直接責(zé)任相對較輕，但根據(jù)《中華人民共和國藥品管理法》和《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的相關(guān)規(guī)定，藥品生產(chǎn)企業(yè)（包括持有C證的藥企）仍需積極參與藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告工作，共同為構(gòu)建完善的藥物警戒體系貢獻(xiàn)力量，以確保藥品的安全性和有效性。盡管現(xiàn)行法規(guī)并未明確要求C證藥企建立完整的藥物警戒體系或設(shè)置專門的部門，但考慮到患者的安全用藥需求以及企業(yè)運(yùn)行的順暢性，我們?nèi)越ㄗhCDMO公司建立基本的藥物警戒流程，并設(shè)立專職人員負(fù)責(zé)與藥品上市許可持有人（MAH）進(jìn)行對接。這樣不僅可以滿足法規(guī)的基本要求，還能有效應(yīng)對潛在風(fēng)險，確保藥品生產(chǎn)過程中的安全性得到妥善管理。
通過建立藥物警戒流程并設(shè)立專職人員，CDMO公司能夠更好地配合MAH進(jìn)行藥品不良反應(yīng)的監(jiān)測和報告工作，及時發(fā)現(xiàn)并處理潛在的安全隱患。同時，這也有助于提升企業(yè)的整體管理水平和形象，增強(qiáng)公眾對藥品質(zhì)量的信任度。因此，盡管法規(guī)未做明確要求，但建立藥物警戒體系及設(shè)置專職人員對于CDMO公司而言仍是一項值得推薦的舉措。
參考文獻(xiàn)
[1] NMPA、CDR等
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