4月8日，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)其母公司恒生指數(shù)成分股公司中國生物制藥與德國知名藥企勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim）宣布簽署戰(zhàn)略合作協(xié)議。雙方將依托各自優(yōu)勢和資源，共同在中國內(nèi)地研發(fā)和商業(yè)化勃林格殷格翰的腫瘤藥物管線。

       根據(jù)協(xié)議條款，此次戰(zhàn)略合作涵蓋勃林格殷格翰的多個(gè)處于臨床階段的資產(chǎn)，包括三個(gè)處于臨床開發(fā)階段的資產(chǎn)Brigimadlin，Zongertinib和DLL3/CD3雙特異性T細(xì)胞銜接器，以及若干早期臨床資產(chǎn)。

       下面筆者將對這三款已處于臨床階段產(chǎn)品進(jìn)行一個(gè)基本介紹和簡單分析。

       MDM2-p53 拮抗劑Brigimadlin

       p53蛋白作為一種腫瘤抑制蛋白，在抑制腫瘤生長方面扮演著關(guān)鍵角色。在正常的生理情況下，細(xì)胞內(nèi)的p53蛋白具有較短的半衰期，從而令p53維持在一個(gè)相對較低的水平。然而，當(dāng)細(xì)胞受到DNA損傷、氧化應(yīng)激等情況時(shí)，p53泛素化被抑制，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)p53蛋白水平迅速升高，引發(fā)細(xì)胞周期停滯或凋亡。通過這種經(jīng)典的p53信號通路調(diào)控方式，受損的細(xì)胞可以通過凋亡途徑被體內(nèi)清除，從而防止了潛在腫瘤細(xì)胞的累積。

       p53與MDM2之間存在一種關(guān)鍵的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，這種精細(xì)的調(diào)節(jié)機(jī)制對于確保細(xì)胞能夠發(fā)揮正常的生物學(xué)功能至關(guān)重要。MDM2蛋白作為負(fù)調(diào)控p53蛋白的E3泛素連接酶，能夠通過泛素化對p53蛋白進(jìn)行降解，進(jìn)而抑制p53的抑癌功能，因而DNA損傷的細(xì)胞可能會逃避免疫監(jiān)視并繼續(xù)增殖，從而導(dǎo)致腫瘤的形成和進(jìn)展。大約5%～7%的腫瘤存在MDM2擴(kuò)增，包括肉瘤、膽道癌、肺癌等多種腫瘤。以肉瘤為例，超過90%的高分化脂肪肉瘤（WDLPS）和去分化脂肪肉瘤（DDLPS）患者存在野生型TP53和MDM2擴(kuò)增。因此，阻斷MDM2-p53相互作用以恢復(fù)野生型p53功能是具有野生型或功能性p53癌癥患者的潛在治療策略。

       在眾多靶向MDM2-p53通路的藥物中，Brigimadlin（BI 907828）如一顆冉冉升起的新星，已成為特別值得關(guān)注的藥物。作為一種高效口服的小分子MDM2-p53拮抗劑，Brigimadlin作用機(jī)制具有顯著優(yōu)勢：一方面，它能夠直接靶向腫瘤細(xì)胞，阻斷MDM2-p53的相互作用，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞周期阻滯或凋亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長與擴(kuò)散；另一方面，它還具有免疫調(diào)節(jié)功能，可以增加CD8+ T細(xì)胞群，并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫記憶，進(jìn)而增強(qiáng)抗腫瘤效果。在藥代動力學(xué)(PK)特性方面，Brigimadlin因出色的高溶解性/高滲透性和低全身清除率而具有高生物利用度，且半衰期可達(dá)30至60小時(shí)，這些特性使得Brigimadlin能夠滿足多種不同的臨床給藥方案。憑借上述機(jī)制優(yōu)勢，臨床前研究已證實(shí)Brigimadlin具有出色的抗腫瘤活性。

Brigimadlin作用機(jī)制

圖片來源：參考來源2

       2024年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會肉瘤及罕見癌癥大會（ESMO SRCC）上公布了brigimadlin對去分化和高分化脂肪肉瘤療效的Ia/b期早期試驗(yàn)的結(jié)果， 在85例療效可評估的MDM2擴(kuò)增的晚期去分化脂肪肉瘤（DDLPS）患者中，MDM2-p53拮抗劑brigimadlin治療的初步中位無進(jìn)展生存期（PFS）為8.1個(gè)月。客觀緩解率（ORR）為18.6%，其中1例完全緩解（CR），15例部分緩解（PR）；疾病控制率（DCR）為86%，包括另外58例疾病穩(wěn)定（SD）患者。43.0%的患者報(bào)告了≥3級治療相關(guān)不良事件，最常見的不良事件是血小板減少癥（23.3%）和中性粒細(xì)胞減少癥（20.9%）。6例（7.0%）患者因不良事件停止治療。

       根據(jù)同一Ia/b期試驗(yàn)的另一個(gè)患者隊(duì)列的報(bào)告，在31例療效可評估的MDM2擴(kuò)增的高分化脂肪肉瘤（WDLPS）患者中，觀察到brigimadlin治療的初步中位PFS為25.1個(gè)月。DCR為95%，包括3例部分緩解和16例疾病穩(wěn)定。

       基于Brigimadlin在前期臨床研究中展現(xiàn)出的出色數(shù)據(jù)，其在DDLPS治療領(lǐng)域的探索正逐步深入。Brightline-1是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、全球多中心的II/III期臨床試驗(yàn)，旨在比較Brigimadlin與多柔比星一線治療晚期DDLPS的療效與安全性。主要終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)包括ORR、總生存期（OS）等。

       Brigimadlin還被研究用于治療其他癌癥，如膽道癌、非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌和其他具有MDM2擴(kuò)增的腫瘤。美國食品和藥物管理局（FDA）已授予 Brigimadlin 治療去分化脂肪肉瘤的快速通道認(rèn)定，和治療膽道癌的孤兒藥認(rèn)定。

       肺癌HER2 TKI Zongertinib

       HER2突變是NSCLC的不良預(yù)后因素，且HER2突變NSCLC患者易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，總體生存時(shí)間較短。目前，晚期HER2突變NSCLC的臨床治療主要參考無驅(qū)動基因的治療方式，但臨床療效十分有限。正因如此，HER2突變NSCLC亟需尋找更有效的治療策略。

       目前，中國還沒有獲批的針對HER2突變NSCLC的靶向治療藥物，大多數(shù)靶向治療藥物仍處于研發(fā)階段?？贵w偶聯(lián)藥物（ADC）的出現(xiàn)，是HER2突變NSCLC治療史上的里程碑事件。T-DXd是首 個(gè)且唯一由FDA批準(zhǔn)用于二線及后線治療HER2突變NSCLC患者，為該類患者提供新的治療選擇。但其潛在的安全性問題是值得關(guān)注的重要因素，Destiny-Lung02試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，低劑量5.4mg/kg)T-DXd治療下發(fā)生任何級別間質(zhì)性肺炎的比例為12.9%，且存在死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，兼具療效、安全性及便捷服藥方式(口服)的新型選擇性HER2 TKI(酪氨酸激酶抑制劑)值得進(jìn)一步的期待。

       Zongertinib是一種共價(jià)結(jié)合、口服有效的HER2選擇性TKI，通過選擇性靶向NSCLC中的HER2，同時(shí)保留野生型EGFR，實(shí)現(xiàn)腫瘤消退且安全性更優(yōu)。

Zongertinib作用機(jī)制

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       2023屆世界肺癌大會 (WCLC)上，HER2 TKI Zongertinib 的Beamion Lung1研究，發(fā)布了關(guān)于其最新數(shù)據(jù)的口頭報(bào)道，引發(fā)了廣泛的關(guān)注和討論。Beamion Lung1 是一項(xiàng)正在進(jìn)行的 Ia/Ib 期研究，以確定 Zongertinib在HER2變異實(shí)體瘤患者中的安全性、最大耐受劑量 (MTD)、藥代動力學(xué) (PK)、藥效學(xué) (PD)及初步療效 (NCT04886804)。Ia期數(shù)據(jù)顯示，截至2023年07月17日，共50例患者接受了治療，在46例可評估的患者中，ORR為41.3%，DCR（疾病控制率）為91.3%。其中，34例可評估的NSCLC患者中，ORR為50.0%，DCR為97.1%。在2例其他腫瘤（食管癌；膽道癌）患者中也達(dá)到PR（部分緩解）。

       Ib期數(shù)據(jù)顯示，截至2023年07月31日，共42例既往經(jīng)治晚期 HER2 TKD突變陽性的 NSCLC 患者接受了治療，在接受治療至少7周的23例患者（截至日期之前接受2-5個(gè)周期的治療）中進(jìn)行了第一次中期分析，ORR為73.9%，DCR為91.3%。

       目前，F(xiàn)DA已授予Zongertinib快速通道認(rèn)定，用于治療HER2突變且在鉑類藥物治療期間或之后疾病進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌患者。

       DLL3/CD3雙抗BI 764532

       DLL3是Notch信號通路的配體，可在SCLC和肺外NEC（epNEC）細(xì)胞表面選擇性表達(dá)。BI 764532（DLL3/CD3）是勃林格殷格翰首 創(chuàng)的一種T細(xì)胞銜接性雙特異性抗體，可以誘導(dǎo)患者自身的T細(xì)胞以殺傷表達(dá)DLL3的癌癥細(xì)胞。在DLL3陽性細(xì)胞和異種移植模型中，BI 764532表現(xiàn)出潛在的臨床前抗腫瘤活性。

BI 764532作用機(jī)制

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       2023 ASCO首次公布了BI 764532在DLL3+ SCLC和神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的臨床I期數(shù)據(jù)。研究數(shù)據(jù)顯示：在所有接受BI 764532的受試者中，客觀緩解率（ORR）為18%，疾病控制率（DCR）為41%。在接受≥90μg/kg BI 764532 治療的受試者中，總體ORR為25%，其中SCLC受試者ORR 26%，epNEC（肺外神經(jīng)內(nèi)分泌瘤）受試者ORR 19%，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌（LCNEC）受試者的ORR為60%。值得一提的是，在所有接受≥90μg/kg BI 764532的受試者中，均觀察到了腫瘤的縮小，反應(yīng)持續(xù)時(shí)間久，中位持續(xù)時(shí)間（DoR）未達(dá)到。

       2023年7月，BI 764532用于治療復(fù)發(fā)性/難治性廣泛期小細(xì)胞肺癌（ES-SCLC）和其他復(fù)發(fā)性/難治性神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者的II期臨床試驗(yàn)獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）藥品審評中心批準(zhǔn)。

       結(jié)語

       中國生物制藥曾憑借安羅替尼這一重磅腫瘤品種成功進(jìn)入軟組織肉瘤領(lǐng)域，此適應(yīng)癥后被納入國家醫(yī)保目錄，奠定了其在軟組織肉瘤治療中的重要地位，此次中生再將MDM2-p53拮抗劑明星品種Brigimadlin收入囊中，勢必將與安羅替尼形成很好的互補(bǔ)，進(jìn)一步拓展其在肉瘤小分子靶向治療領(lǐng)域的版圖。另外，中生近年來在肺癌領(lǐng)域也在持續(xù)深耕，布局了抗血管生成、ROS1抑制劑、KRAS抑制劑、PDL1抑制劑等多款產(chǎn)品， Zongertinib和BI 764532這兩款產(chǎn)品的加入是對其肺癌產(chǎn)品矩陣的又一次豐富和補(bǔ)強(qiáng)。

       參考來源

       1. 各企業(yè)官

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       5. Schöffski P, et al. A phase Ia/Ib study of the MDM2-p53 antagonist brigimadlin (BI 907828): safety and efficacy in patients with dedifferentiated liposarcoma. ESMO Sarcoma and Rare Cancers Congress 2024, Abstract 56O

       6. Reichardt P, et al. Phase Ia/Ib study of the MDM2-p53 antagonist brigimadlin (BI 907828) in advanced solid tumours: overall safety, and efficacy in patients (pts) with well-differentiated liposarcoma (WDLPS). ESMO Sarcoma and Rare Cancers Congress 2024, Abstract 61MO