2024年開年至今，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了用于治療成人和一歲及以上小兒的傳染性軟疣藥物Zelsuvmi以及全球首 款實體瘤TIL療法Lifileucel等，那么3月至年底FDA有望批準(zhǔn)的藥物有哪些呢？

       Resmetirom

       01

       THR-β選擇性激動劑

       Resmetirom是由Madrigal Pharmaceuticals研發(fā)的每日一次的口服甲狀腺激素β受體（THR-β）選擇性激動劑，用于治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。THR-β負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)肝臟中的代謝途徑，在NSAH患者中，THR-B功能損壞使甲狀腺激素水平降低導(dǎo)致肝功能受損。

       Resmetirom于2023年4月18日獲得FDA的突破性療法認(rèn)定，用于治療伴有肝纖維化的NASH患者。

       2023年6月，Stephen等人在Nature Medicine上報道了MAESTRO-NAFLD-1試驗結(jié)果：Resmetirom治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）發(fā)生率為86.5%（開放標(biāo)簽100 mg resmetirom），86.1%（100mg resmetirom），88.4%（80mg resmetirom）和81.8%（安慰劑），表明Resmetirom安全且耐受性良好。

       80mg和100mg resmetirom組治療后LDL-C分別降低11.1%和12.6%，載脂蛋白b（apoB）分別降低15.6%和18.0%，甘油三酯分別降低15.4%和20.4%，16周肝臟脂肪分別降低34.9%和38.6%[1]。

       通過磁共振成像-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)（MRI-PDFF）測量顯示80mg和100mg resmetirom組16周時肝臟脂肪中位CFB %分別下降40.8%和47.7%，52周時分別下降42.5%和48.2%（圖1）。

       圖1. MAESTRO-NAFLD-1試驗結(jié)果

       2023年7月，Madrigal完成向FDA滾動提交Resmetirom的新藥申請（NDA），隨后9月份，Madrigal宣布FDA已接受Resmetirom治療伴有肝纖維化的NASH成人患者的NDA，并授予優(yōu)先審評資格，處方藥用戶付費方案（PDUFA）日期為2024年3月14日。

       2024年2月8日，Harrison等人在新英格蘭雜志上報道了III期MAESTRO-NASH試驗結(jié)果：80 mg resmetirom組25.9%的患者和100 mg resmetirom組29.9%的患者實現(xiàn)了NASH消退且纖維化無惡化，安慰劑組為9.7%。在80mg resmetirom組中，24.2%的患者實現(xiàn)了至少一個階段的纖維化改善，NAFLD（非酒精性脂肪性肝?。┗钚栽u分沒有惡化，100 mg resmetirom組為25.9%，而安慰劑組為14.2%（圖2）[2]。

       圖2. MAESTRO-NASH試驗結(jié)果

       Sotatercept

       02

       ACVR2A融合蛋白

       Sotatercept是由Acceleron公司原研的一款潛在“First-in-class“的IIA型激活素受體（ACVR2A）融合蛋白，后在2021年9月默沙東以115億美元收購Acceleron，將sotatercept收入囊中。

       早在2020年4月份，Acceleron獲得FDA突破性療法認(rèn)定，用于治療肺動脈高壓（PAH），成為首 款獲得突破性療法認(rèn)定的PAH在研療法。

       2023年9月12日，默沙東公布了sotatercept的III期STELLAR試驗的一項探索性事后分析結(jié)果：sotatercept在治療PAH患者24周后，可縮小心臟右側(cè)大小，并且改善右心室功能和血液動力學(xué)指標(biāo)。

       2023年9月28日，默沙東公司宣布FDA已接受Sotatercept的生物制品許可申請（BLA）的優(yōu)先審評，用于治療PAH成人患者，F(xiàn)DA將PDUFA定為2024年3月26日[3,4]。

       此次優(yōu)先審評基于III期STELLAR試驗數(shù)據(jù)結(jié)果，共有323名成年人參加了 STELLAR。各組的基線特征相似，79.3%的女性，平均年齡47.9±14.8歲，48.6%的世界衛(wèi)生組織（WHO）功能等級（FC）II級和51.4%的WHO FC III級，61.3%接受三聯(lián)治療，39.9%接受腸胃外前列環(huán)素治療。

       研究結(jié)果顯示：Sotatercept組6分鐘步行距離（6MWD）增加34.4m，而安慰劑組 6MWD增加1m。

       Sotatercept在9項次要結(jié)局指標(biāo)中的8項顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善，包括肺血管阻力（PVR）降低、N末端B型利鈉肽水平降低和WHO FC改善等。

       除此之外，Sotatercept在新診斷的中高危PAH參與者中的III期HYPERION研究以及在WHO功能等級FC III或IV高風(fēng)險死亡參與者中的III期ZENITH研究正在進(jìn)行中。

       Tovorafenib

       03

       pan-RAF激酶抑制劑

       Tovorafenib是由Day One Biopharmaceuticals公司研發(fā)的一種口服、腦穿透性pan-RAF激酶抑制劑，能夠抑制野生型和某些突變形式的BRAF、CRAF和ARAF蛋白激酶。

       RAF激酶是RAS/RAF/MEK/ERK信號通路中的關(guān)鍵成員，包括ARAF、BRAF和CRAF三個亞型，其中BRAF突變頻率最高，占所有RAF突變的90%以上。在大約7%的人類腫瘤中會發(fā)生BRAF突變，其在黑色素瘤中突變頻率較高，大約為50%-80%。

       獲批上市的1-3代RAF抑制劑經(jīng)過長時間用藥可導(dǎo)致耐藥性問題，為了克服耐藥性，人們開始開發(fā)pan-RAF激酶抑制劑，如Day One的Tovorafenib。

       2023年10月30日，Day One宣布FDA接受Tovorafenib的NDA并獲得優(yōu)先審評，用于治療復(fù)發(fā)或進(jìn)展性小兒低級別膠質(zhì)瘤（pLGG），F(xiàn)DA將PDUFA目標(biāo)行動日期定為2024年4月30日。

       2023年11月，kilburn等人在Nature Medicine雜志上報道了Tovorafenib的臨床II期FIREFLY-1試驗結(jié)果：在神經(jīng)腫瘤學(xué)高級別膠質(zhì)瘤（RANO-HGG）患者中，Tovorafenib治療組的總體緩解率（ORR）為67%，達(dá)到第1組預(yù)先設(shè)定的主要終點，12名患者達(dá)到完全緩解，34名患者達(dá)到部分緩解，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為16.6 個月，中位時間緩解（TTR）為3.0個月（圖3）[5]。

       在小兒神經(jīng)腫瘤學(xué)低級別膠質(zhì)瘤（RAPNO）患者中，ORR為51%，28名患者達(dá)到部分緩解，中位DOR為13.8個月，中位TTR為5.3個月（圖3）。

       圖3. FIREFLY-1試驗結(jié)果

       Patritumab deruxtecan

       04

       HER3 ADC

       Patritumab deruxtecan（HER3-DXd）是由第一三共原研的一款靶向HER3的ADC藥物，通過馬來酰亞胺-GGFG接頭將HER3單抗patritumab與拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑deruxtecan連接而得。

       在83%的原發(fā)性NSCLC腫瘤中觀察到HER3表達(dá)，包括EGFR突變（EGFRm）的腫瘤。與野生型EGFR腫瘤相比，EGFRm NSCLC腫瘤的HER3 mRNA水平升高。在NSCLC中，HER3表達(dá)與晚期疾病、轉(zhuǎn)移時間縮短和生存率降低有關(guān)。

       Patritumab deruxtecan是目前研發(fā)進(jìn)展最快的HER3 ADC藥物，因其優(yōu)秀的療效受到默沙東的青睞，2023年10月20日，默沙東與第一三共就包括Patritumab deruxtecan在內(nèi)的三款A(yù)DC藥物達(dá)成了高達(dá)220億美元的合作協(xié)議。

       2023年12月22日，第一三共和默沙東共同宣布patritumab deruxtecan的BLA獲FDA受理并予以優(yōu)先審評，用于治療既往至少接受過兩種系統(tǒng)治療的EGFRm局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），成為首 款申報上市的HER3 ADC，F(xiàn)DA將PDUFA日期定為2024年6月26日。

       此次BLA是基于2期HERTHENA-Lung01積極結(jié)果，此項試驗的主要終點是ORR，在EGFR TKI和鉑類化療后疾病進(jìn)展的225例EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中patritumab deruxtecan治療的ORR為29.8%，包括1例完全緩解和66例部分緩解（圖4）[6]。

       圖4. Patritumab deruxtecan在肺癌中臨床試驗

       除此之外，第一三共/默沙東在臨床上開展多項試驗，探索Patritumab deruxtecan新適應(yīng)癥，包括黑色素瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（SCCHN）、HER2陰性胃癌等（圖5）。

       圖5. Patritumab deruxtecan臨床試驗方案

       Tarlatamab

       05

       DLL3/CD3雙抗

       Tarlatamab是由安進(jìn)研發(fā)的一種針對DLL3（δ樣配體3）和CD3的雙特異性T細(xì)胞銜接器（BiTE）類藥物，可以將T細(xì)胞募集到小細(xì)胞肺癌細(xì)胞附近，激活T細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞，用于治療晚期小細(xì)胞肺癌（SCLC）。

       2023年5月，tarlatamab獲NMPA批準(zhǔn)臨床，擬用于接受含鉑一線化療后的復(fù)發(fā)性小細(xì)胞肺癌受試者。

       2023年12月13日，安進(jìn)宣布Tarlatamab的BLA申請獲FDA受理并獲優(yōu)先審評資格，針對晚期SCLC。FDA將PDUFA決定日期定在2024年6月12日[7]。

       此次BLA基于DeLLphi-301臨床試驗的II期結(jié)果：在鉑類化療期間或之后疾病進(jìn)展的晚期SCLC患者中，10mg和100mg組的ORR分別達(dá)到40%和32%，反應(yīng)持續(xù)時間至少為6個月，無進(jìn)展生存期（PFS）分別為4.9個月和3.9個月，9個月時總生存率（OS）預(yù)計為68%和66%（圖6）[8]。

       圖6. DeLLphi-301臨床試驗結(jié)果

       Fidanacogene elaparvovec

       06

       B型血友病新型基因療法

       Fidanacogene elaparvovec是由Spark Therapeutics研發(fā)的一種新型基因療法，含有生物工程腺相關(guān)病毒（AAV）衣殼和人類凝血因子IX（FIX）基因的高活性變體，用于治療B型血友病。

       B型血友病患者缺乏凝血FIX，也稱為先天性FIX缺乏癥或圣誕病。根據(jù)世界血友病聯(lián)合會的數(shù)據(jù)，2021年全球有超過38,000人患有B型血友病。目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)要求反復(fù)靜脈輸注血漿來源或重組FIX，以控制和預(yù)防出血發(fā)作。

       2014年12月，輝瑞從Spark Therapeutics獲得與fidanacogene elaparvovec合作許可。根據(jù)該協(xié)議，Spark Therapeutics負(fù)責(zé)進(jìn)行研究性基因治療的所有1/2期研究；輝瑞則負(fù)責(zé)關(guān)鍵研究、任何監(jiān)管活動和潛在的全球商業(yè)化。

       Fidanacogene elaparvovec已獲得FDA授予突破性、再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）和孤兒藥資格。

       2023年6月27日，輝瑞宣布FDA已接受Fidanacogene elaparvovec的BLA，用于治療成人B型血友病患者，F(xiàn)DA將PDUFA的目標(biāo)日期定為2024年第二季度[9]。

       與此同時，F(xiàn)idanacogene elaparvovec的歐洲上市許可申請（MAA）也已被接受，并正在接受歐洲藥品管理局（EMA）的審查。

       此次BLA是基于III期BENEGENE-2研究（NCT03861273）的療效和安全性數(shù)據(jù)：Fidanacogene elaparvovec輸注后總出血率（ABR）與FIX預(yù)防方案（作為常規(guī)護(hù)理的一部分）相比，呈現(xiàn)出非劣效性和優(yōu)越性。Fidanacogene elaparvovec總體耐受性良好，安全性與1/2期結(jié)果一致。

       Danicopan

       07

       口服補體替代途徑因子D抑制劑

       Danicopan最初是由Alexion研發(fā)的口服小分子藥物，后于2020年阿斯利康斥資約390億美元收購該公司而獲得該療法，用于治療陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）。

       PNH是一種罕見且嚴(yán)重的血液疾病，其特征是血管內(nèi)紅細(xì)胞的破壞，稱為血管內(nèi)溶血（IVH），以及白細(xì)胞和血小板活化，可導(dǎo)致血栓形成（血栓）并導(dǎo)致器官損傷和潛在的過早死亡。

       大約10-20%接受C5抑制劑治療的PNH患者會出現(xiàn)具有臨床意義的血管外溶血（EVH），這可能導(dǎo)致持續(xù)的貧血癥狀并需要輸血。

       Danicopan可選擇性地抑制補體系統(tǒng)中的替代通路，阻斷C3轉(zhuǎn)化酶生產(chǎn)，控制PNH患者的血管外溶血來治療PNH。

       2023年6月9日，阿斯利康公布了Danicopan的關(guān)鍵性III期ALPHA試驗的積極結(jié)果：在經(jīng)歷有臨床意義的EVH的PNH患者中，與安慰劑加C5抑制劑治療相比，Danicopan加C5抑制劑治療顯示出血紅蛋白水平的統(tǒng)計學(xué)顯著增加和臨床意義的增加，并維持了疾病控制（圖7）[10]。

       圖7. ALPHA試驗結(jié)果

       2024年1月18日，danicopan作為標(biāo)準(zhǔn)療法補體因子C5抑制劑Ultomiris（ravulizumab）或Soliris（eculizumab）的附加療法在日本批準(zhǔn)上市，用于接受C5抑制劑治療時發(fā)生顯著EVH的PNH患者。

       此次獲批是基于III期ALPHA試驗的積極結(jié)果：與安慰劑組相比，Danicopan組的患者在12周時血紅蛋白水平較基線的變化具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義上的改善，研究達(dá)到主要終點。該項研究還滿足了關(guān)鍵的次要終點，包括避免輸血和FACIT疲勞評分變化。

       除此之外，danicopan在美國和歐盟也處于審查階段，今年有望獲批上市。

       Crovalimab

       08

       C5單抗

       Crovalimab是由羅氏開發(fā)的一種通過連續(xù)單克隆抗體回收技術(shù)工程化改造的新一代C5抑制劑，可以阻斷補體C5裂解為C5s和C5b，有望抑制補體活化（圖8）。

       圖8. Crovalimab作用機(jī)制

       與現(xiàn)有的PNH療法相比，Crovalimab可將給藥間隔延長至每4周1次自行皮下注射，提高了現(xiàn)有PNH療法的有效性和便利性。

       2023年9月4日，羅氏宣布FDA已接受crovalimab的BLA，如果獲得批準(zhǔn)，crovalimab將成為首 款治療PNH的每月僅需用藥一次的皮下制劑療法，并且患者可自行給藥。

       此次BLA是基于關(guān)鍵的III期COMMODORE 2研究結(jié)果：在PNH患者中，Crovalimab在溶血控制的共同主要終點中不劣于eculizumab，實現(xiàn)了疾病控制并且耐受性良好（圖9）[11]。

       圖9. COMMODORE 2試驗結(jié)果

       2024年2月8日，crovalimab在國內(nèi)獲批上市，用于治療既往未接受過補體抑制劑治療的PNH成人和青少年（12歲及以上）患者。

       KarXT

       09

       復(fù)方制劑

       Xanomeline-trospium（KarXT）是由Karuna Therapeutics研發(fā)的一款潛在的“first-in-class”用于治療精神分裂癥的藥物，后于2023年12月22日，BMS以140億美元收購Karuna將KarXT收入囊中。

       KarXT是由M1/M4激動劑呫諾美 林（xanomeline）和M受體拮抗劑trospium組成的復(fù)合物，旨在激活大腦中的毒蕈堿型乙酰膽堿受體的同時，減少對外周毒蕈堿型乙酰膽堿受體的作用，是同類藥物中第一種具有真正新穎和獨特雙重機(jī)制的潛在藥物。

       2023年11月29日，Karuna宣布美國FDA已接受其KarXT用于治療成人精神分裂癥的NDA，F(xiàn)DA將PDUFA日期定在2024年9月26日，如果獲得批準(zhǔn)，KarXT將是幾十年來第一種治療精神分裂癥的新藥理學(xué)方法[12]。

       此次NDA提交得到了EMERGENT項目的療效和長期安全性數(shù)據(jù)的支持，包括三項已完成評估KarXT與安慰劑相比，療效和安全性的EMERGENT-1、EMERGENT-2和EMERGENT-3試驗，以及評估KarXT長期安全性的EMERGENT-4和EMERGENT-5 試驗。

       在所有三項安慰劑對照試驗中，KarXT都達(dá)到了其主要終點，通過陽性和陰性綜合征量表（PANSS）總分衡量，與安慰劑相比，KarXT在精神分裂癥癥狀方面顯示出統(tǒng)計學(xué)意義和臨床意義的改善。研究發(fā)現(xiàn)KarXT通常耐受性良好，最常見的不良事件本質(zhì)上是膽堿能不良事件，嚴(yán)重程度為輕度至中度。

       2023年12月，Kaul等人在柳葉刀雜志上報道了KarXT治療精神分裂癥的療效和安全性的III期EMERGENT-2試驗結(jié)果：該試驗達(dá)到了主要終點，到第5周時，KarXT組PANSS總分與基線相比平均下降了21.2分，而安慰劑組下降了11.6分，KarXT組比安慰劑組降低了9.6分（圖10）。

       第5周時，與安慰劑相比，KarXT組PANSS陽性分量表評分降低2.9分，PANSS負(fù)分量表降低1.8分評分和PANSS Marder陰性因素評分降低2.2分（圖10）[13]。

       圖10. EMERGENT-2試驗結(jié)果

       Dato-DXd

       10

       Trop-2 ADC

       Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd）是由第一三共和阿斯利康共同開發(fā)的一種人源化Trop-2 ADC，通過四肽的可裂解接頭將抗體與拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑連接而得。

       截止目前，全球僅有一款Trop-2 ADC Trodelvy獲批上市，用于治療三陰乳腺癌和尿路上皮癌等。相關(guān)內(nèi)容拓展：全球首 款上市的Trop-2 ADC「戈沙妥珠單抗」，有望躋身十億美元分子隊列？

       不同于Trodelvy，阿斯利康/第一三共計劃將晚期非小細(xì)胞肺癌作為Dato-DXd的首 發(fā)適應(yīng)癥，將Dato-DXd轉(zhuǎn)變?yōu)镹SCLC治療化療的潛在替代品。

       此前，用于評估Dato-DXd治療NSCLC患者療效的TROPION-Lung01和TROPION-Lung02試驗都取得積極結(jié)果。TROPION-Lung02研究結(jié)果顯示，Dato-DXd聯(lián)合免疫治療或Dato-DXd聯(lián)合免疫治療+化療治療晚期NSCLC患者ORR分別為38%和49%，疾病控制率（DCR）分別為84%和87%，中位PFS分別為8.3個月和7.3個月。

       除此之外，第一三共/阿斯利康在臨床上開展多項探索Dato-DXd新適應(yīng)癥的試驗，包括乳腺癌、結(jié)直腸癌和尿路上皮癌等。

       Dato-DXd聯(lián)合Durvalumab一線治療PD-L1陽性轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌的III期TROPION-Breast05臨床試驗已于2023年11月開啟（圖11）。

       圖11. TROPION-Breast05臨床試驗設(shè)計方案

       近期，在第一三共公布的財報上也公布了Dato-DXd輔助治療HR低、HER2低乳腺癌患者的III期臨床方案，如圖12所示。

       圖12. 輔助治療HR低、HER2低乳腺癌患者的3期臨床方案

       2024年2月19日，阿斯利康/第一三共宣布Dato-DXd的BLA已被FDA接受，用于治療既往接受過全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者，F(xiàn)DA將PDUFA日期定在2024年第四個季度。

       此次BLA是基于關(guān)鍵的III期TROPION-Lung01試驗結(jié)果，在該試驗中，Dato-DXd在局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中顯示出統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善，與多西他賽（目前的標(biāo)準(zhǔn)治療）相比，雙重主要終點之一的無進(jìn)展生存期（PFS）有統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善，另一主要終點總生存期（OS）在總體人群中，中期結(jié)果在數(shù)值上優(yōu)于多西他賽，然而，在數(shù)據(jù)截止時，結(jié)果沒有達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。

       總的來說，在非鱗狀NSCLC患者中，Dato-DXd顯示出具有臨床意義的PFS獲益和數(shù)值上有利的OS趨勢。該試驗正在進(jìn)行中，OS將在最終分析時進(jìn)行評估。