1月31日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）官網(wǎng)公示，輝瑞（Pfizer）在中國遞交了elranatamab注射液的上市申請，并獲得受理。同時，該產(chǎn)品也被CDE擬納入優(yōu)先審評，針對適應(yīng)癥為既往接受過至少三種治療的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

       Elranatamab是一款皮下注射BCMA×CD3雙特異性抗體，是第二款在中國遞交NDA的CD3、BCMA雙抗。

       多發(fā)性骨髓瘤：

       末線仍存在巨大未滿足的臨床需求

       多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種血液惡性腫瘤，會導(dǎo)致廣泛的骨骼破壞，并伴有溶骨性病變、骨質(zhì)減少及病理性骨折。盡管全新的治療方法可延長患者的生存期，但幾乎所有患者最終都會復(fù)發(fā)，具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征或患有難治性疾病患者的生存結(jié)果更差。

       根據(jù)全球疾病負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)顯示，我國MM患病人數(shù)由2016年的4.47萬上升至2020年的5.78萬，并有可能在2030年達(dá)到9.52萬。調(diào)研統(tǒng)計，2022年全球多發(fā)性骨髓瘤治療藥市場規(guī)模已超過320億美元。

       目前MM的靶向治療可分為三類：免疫調(diào)節(jié)藥物、蛋白酶體抑制劑以及CD38單抗。盡管這三類藥物已廣泛應(yīng)用于前線治療，但后線治療的療效十分有限。在四線治療場景下，達(dá)雷妥尤單抗（CD38）作為單藥治療R/R MM的中位PFS僅有3.7m。總的來看，多發(fā)性骨髓瘤仍存在巨大未滿足的臨床需求。

       末線多發(fā)性骨髓瘤：

       雙抗、ADC、CAR-T，群雄逐鹿

       目前，全球共六款BCMA藥物獲批上市，包括三款BCMA CAR-T、兩款BCMA/CD3雙抗以及一款BCMA ADC藥物。傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽和信達(dá)生物的伊基奧侖賽是兩款已上市的國產(chǎn)BCMA CAR-T。

       表：全球上市及三期在研BCMA雙抗、ADC及CAR-T產(chǎn)品

       數(shù)據(jù)來源：藥智數(shù)據(jù)、公開資料整理

       （1）Abecma由百時美施貴寶（BMS）和藍(lán)鳥生物（Bluebird Bio）聯(lián)合研發(fā)，是首 款獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法。2021年3月，Abecma獲FDA批準(zhǔn)用于既往接受過四種或更多種療法（包括3類藥物：免疫調(diào)節(jié)劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD38抗體）的復(fù)發(fā)性/難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的成人患者。

       Abecma的獲批上市基于名為KarMMa的關(guān)鍵性Ⅱ期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)對127例復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤患者進(jìn)行了治療，這些患者至少接受了三種前期療法。試驗(yàn)結(jié)果表明，可評估療效人群的總緩解率（ORR）為72%，其中CR達(dá)28%。安全性方面，3級及以上的CRS風(fēng)險達(dá)9%，3級及以上的ICANs風(fēng)險達(dá)4%。

       令人遺憾的是，Abecma沖擊三線多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥遇阻。2023年11月19日，BMS和2seventy bio公布Abecma前線治療復(fù)發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤的注冊進(jìn)展，F(xiàn)DA尚未確定ODAC會議時間，并通知兩家企業(yè)不會在PDUFA日期2023年11月16日前做決定。BMS和2seventy bio預(yù)計監(jiān)管部門需要審查OS數(shù)據(jù)。

       此外，受傳奇生物西達(dá)基奧侖賽（Carvykti）的沖擊，Abecma的銷售額不斷走低。2023年第一季度，Abecma銷售額達(dá)1.47億美元的峰值，但到了二季度銷售額下降至1.32億美元，三季度僅9300萬美元。

       （2）西達(dá)基奧侖賽（ciltacabtagene autoleucel，JNJ-4528）是傳奇生物研發(fā)的一款靶向BCMA CAR-T細(xì)胞療法，2022年2月，西達(dá)基奧侖賽（Cilta-cel）獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，成為FDA批準(zhǔn)的第二款靶向BCMA的CAR-T療法。

       西達(dá)基奧侖賽上市后，憑借更佳的緩解率，銷售額持續(xù)攀升，2023年已反超Abecma。據(jù)強(qiáng)生發(fā)布的2023年報顯示，西達(dá)基奧侖賽全年斬獲了約5億美元銷售額成績，同比2022年上漲276%。

       2024年有望成為西達(dá)基奧侖賽的關(guān)鍵一年。前線適應(yīng)癥——既往接受過1-3線治療后復(fù)發(fā)且來那度胺耐藥的多發(fā)性骨髓瘤適應(yīng)癥將迎來美國大考，F(xiàn)DA已將西達(dá)基奧侖賽的補(bǔ)充生物制品許可申請的處方藥用戶付費(fèi)法案（PDUFA）目標(biāo)審評日期定在了2024年4月5日，一旦成功，意味著西達(dá)基奧侖賽將領(lǐng)先于Abecma 斬獲這一關(guān)鍵適應(yīng)癥。

       （3）伊基奧侖賽注射液（CT103A）是馴鹿生物與信達(dá)生物聯(lián)合開發(fā)的B細(xì)胞成熟抗原（BCMA）靶向CAR-T產(chǎn)品，于2023年7月獲NMPA批準(zhǔn)上市，用于治療既往經(jīng)過至少3線治療后進(jìn)展（至少使用過一種蛋白酶體抑制劑及免疫調(diào)節(jié)劑）復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

       伊基奧侖賽注射液的獲批是基于I/II期FUMANBA-1試驗(yàn)的研究結(jié)果。試驗(yàn)結(jié)果顯示，在101例療效可評估的患者中，總體客觀緩解率（ORR）為96%，嚴(yán)格意義的完全緩解/完全緩解（sCR/CR）率為74.3%；12個月的無進(jìn)展生存率（PFS）為78.8%；95%的患者達(dá)到微小殘留病灶（MRD）陰性，獲得完全緩解（CR）及以上療效的患者均達(dá)到MRD陰性。

       在12例既往接受過CAR-T治療的多發(fā)性骨髓瘤患者中，9例獲得CR，5例獲得sCR，其中4例維持sCR超過18個月；在89例未接受過既往CAR-T治療的患者中，sCR/CR率為78.7%。

       （4）Blenrep是唯一一款上市的BCMA ADC，于2020年8月獲FDA批準(zhǔn)上市，用于治療先前已接受過至少4種療法（包括一種抗CD38抗體、一種蛋白酶體抑制劑、一種免疫調(diào)節(jié)劑）的復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（MM）成人患者。

       Blenrep的上市基于關(guān)鍵性DREAMM-2研究的數(shù)據(jù)，這是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、雙臂II期研究，共入組了196例既往過度治療的R/R MM患者。Blenrep 2.5mg/kg Q3W單藥治療的總緩解率（ORR）為32%、中位緩解持續(xù)時間（DoR）為11個月、中位總生存期（OS）為13.7個月。

       但是，在2022年11月，GSK宣布DREAMM-3 研究（Belantamab mafodotin單藥對比泊馬度胺和低劑量地塞米松[PomDex]）失敗，未達(dá)到無進(jìn)展生存期（PFS）的主要療效終點(diǎn)（HR=1.03，分別為11.2和7個月），此外客觀緩解率（ORR）分別為41%和36%，完全緩解率（CR）分別為25%和8%。鑒于DREAMM-3 研究的失敗，2022年11月，GSK 宣布已經(jīng)應(yīng)美國FDA的要求啟動了撤銷belantamab mafodotin-blmf美國上市許可的程序。

       （5）特立妥單抗（Teclistamab）是強(qiáng)生旗下一款BCMA/CD3雙特異性抗體，于2022年8月和10月分別獲歐盟和FDA批準(zhǔn)上市，用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤成人患者，這些患者之前至少接受過四種治療療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體。

       FDA的批準(zhǔn)主要基于I/II期MajesTEC-1研究的積極結(jié)果，該研究評估了特立妥單抗在成人R/R MM患者中的安全性和有效性，共納入164例患者，入組的患者既往接受中位5線治療，全都接受過3線治療?；颊呙恐芷は伦⑸涮亓⑼讍慰梗瑒┝繛?.5 mg/kg，遞增劑量0.06 mg/kg、0.3 mg/kg。

       結(jié)果顯示，患者獲得深度和持久的緩解，ORR達(dá)到63%（104/165）。值得注意的是，58.8%的患者獲得很好的部分緩解或更好緩解(≥VGPR)，39.4%的患者獲得很好的完全緩解（CR）；中位無進(jìn)展生存期為11.3個月，中位總生存期為18.3個月。

       （6）Elranatamab是輝瑞旗下一款BCMA/CD3雙特異性抗體，于2023年8月獲美國FDA加速批準(zhǔn)，用于治療復(fù)發(fā)/難治性MM患者。這些患者既往至少接受過4種療法，包括蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑和抗CD38單克隆抗體。

       Elranatamab的上市基于MagnetisMM-3研究隊(duì)列A的應(yīng)答率和持續(xù)應(yīng)答時間的積極數(shù)據(jù)。該研究是一項(xiàng)開放標(biāo)簽、多中心、單臂的II期研究，旨在評估elranatamab單藥治療R/R MM的安全性和有效性。其中隊(duì)列A入組了123例至少對1種蛋白酶體抑制劑（PI）、1種免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD）和1種抗CD38單抗耐藥的R/R MM患者。

       據(jù)該項(xiàng)研究數(shù)據(jù)顯示，在接受elranatamab治療前曾接受4線或更多線數(shù)治療患者(n=97)的總緩解率（ORR）為58%，估計82%的患者維持至少9個月的緩解，首次出現(xiàn)緩解的中位時間為1.2個月。

       小 結(jié)

       末線多發(fā)性骨髓瘤市場的競爭趨于激烈，雙抗、ADC、CAR-T齊上陣，從療效數(shù)據(jù)上看，CAR-T的療效優(yōu)勢明顯，ORR近100%，但價格偏高，傳奇生物的西達(dá)基奧侖賽憑借療效的優(yōu)勢市場份額已超越Abecma。BCMA ADC Blenrep稍顯遜色，DREAMM-3研究的失敗使其開發(fā)充滿迷霧。兩款BCMA雙抗已在國內(nèi)遞交上市申請，未來的競爭將趨于白熱化。