EGFR是一個(gè)易突變蛋白，常見突變包括L858R和Ex19del，占據(jù)EGFR 90%左右，EGFR ex20ins是EGFR第三大類基因突變，占比4%-10%。

       目前，全球有三款獲批的EGFR ex20ins靶向藥，分別是莫博賽替尼、埃萬妥單抗和舒沃替尼，均是針對(duì)EGFR ex20ins晚期NSCLC患者的二線治療。

       莫博賽替尼和埃萬妥單抗都是僅憑借臨床1/2期試驗(yàn)獲批，但后續(xù)命運(yùn)大不相同，近期莫博賽替尼因?yàn)榕R床3期試驗(yàn)的失敗在美國(guó)被要求撤市，而埃萬妥單抗的3期PAPILLON和MARIPOSA一線治療試驗(yàn)都獲得積極結(jié)果。

       除此之外，國(guó)產(chǎn)舒沃替尼和伏美替尼等也在沖向一線療法。今年的ESMO和WCLC會(huì)議上，舒沃替尼和伏美替尼一線治療EGFR ex20ins NSCLC患者都取得積極結(jié)果，未來國(guó)內(nèi)會(huì)有更多EGFR ex20ins靶向藥可用。

       1

       EGFR ex20ins對(duì)于化療和傳統(tǒng)EGFR抑制劑治療不敏感

       根據(jù)國(guó)家癌癥中心統(tǒng)計(jì)，肺癌位居中國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率及死亡率首位，2015年中國(guó)新發(fā)肺癌患者78萬，且以2%-3%的年增長(zhǎng)率增加，其中85%是非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。

       在NSCLC患者中，又有35%的患者由EGFR基因突變引起，EFGR常見突變?yōu)橥怙@子19缺失（Ex19del）和外顯子21（L858R）突變，占據(jù)EGFR 90%以上的突變類型。

       EGFR 20號(hào)外顯子突變（EGFR ex20ins）是EGFR的第三大突變基因，在NSCLC中占比4%-10%，EGFR ex20ins突變類型包括第762-823氨基酸區(qū)域的插入以及T790M點(diǎn)突變，通常將762-766間的插入稱為前端插入、767之后的稱為后端插入[1]。

       因?yàn)镋GFR ex20ins突變所帶來的EGFR的ATP結(jié)合口袋改變與經(jīng)典型突變的不同，導(dǎo)致包括奧希替尼在內(nèi)的EGFR抑制劑與之結(jié)合困難，無法起到應(yīng)有的效果，所以EGFR ex20ins也可以被認(rèn)為新靶點(diǎn)，很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)都沒有靶向藥可用，直到2021年莫博賽替尼和埃萬妥單抗的獲批才打破這個(gè)局面。

       2

       莫博賽替尼被撤

       莫博賽替尼（mobocertinib，Exkivity）是由武田研發(fā)的靶向EGFR ex20ins設(shè)計(jì)的高選擇性，不可逆結(jié)合和持久作用的小分子抑制劑，于2021年9月15日被FDA加速批準(zhǔn)，用于二線治療EGFR ex20ins突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者。

       此次批準(zhǔn)基于一項(xiàng)國(guó)際、非隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多隊(duì)列臨床1/2期試驗(yàn)（NCT02716116）結(jié)果，該項(xiàng)試驗(yàn)納入了114例患者，研究結(jié)果顯示，盲法獨(dú)立中央審查（BICR）評(píng)估的ORR為28%，中位緩解持續(xù)時(shí)間為17.5個(gè)月[2]。

       但是此次批準(zhǔn)伴隨著包括QTc間期延長(zhǎng)和尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過速的方框警告，以及間質(zhì)性肺病/肺炎、心臟毒性和腹瀉的警告。

       上市兩年后，10月2日，武田宣布，在與FDA討論后，武田將與FDA合作，在美國(guó)自愿停用莫博賽替尼，該決定基于3期EXCLAIM-2驗(yàn)證性試驗(yàn)的結(jié)果，該試驗(yàn)未達(dá)到其主要終點(diǎn)，因此不符合美國(guó)FDA授予的加速批準(zhǔn)或其他國(guó)家授予的有條件上市批準(zhǔn)的確認(rèn)數(shù)據(jù)要求[3]。

       武田打算在Exkivity獲得批準(zhǔn)后，在全球范圍內(nèi)啟動(dòng)自愿退出，并正在與目前可用的其他國(guó)家的監(jiān)管機(jī)構(gòu)合作，采取下一步行動(dòng)。

       莫博賽替尼于今年1月份被NMPA批準(zhǔn)用于靶向EGFR ex20ins突變晚期NSCLC的治療，此次在美撤市不知是否會(huì)影響莫博賽替尼的使用。

       3

       埃萬妥單抗沖向一線

       埃萬妥單抗（Amivantamab，Rybrevant）是由強(qiáng)生制藥研發(fā)的首 款EGFR/c-Met雙特異性抗體，它通過抑制配體介導(dǎo)的受體激活并誘導(dǎo)EGFR和MET內(nèi)化和下調(diào)（圖1）[4]，于2021年5月基于1b期臨床數(shù)據(jù)獲FDA加速批準(zhǔn)。

       圖1.埃萬妥單抗作用機(jī)制

       埃萬妥單抗是強(qiáng)生邁向?qū)嶓w瘤領(lǐng)域的重要一步，也是全球首 款獲批用于治療實(shí)體瘤的雙抗。

       10月21日，強(qiáng)生宣布了埃萬妥單抗的3期PAPILLON研究的新數(shù)據(jù)，該研究顯示，與單獨(dú)化療相比，埃萬妥單抗聯(lián)合化療（卡鉑-培美曲塞）的一線治療可使既往未經(jīng)治療的EGFR外顯子20插入突變的晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低60%[5]。

       該研究共隨機(jī)分配了308名患者，中位隨訪時(shí)間為14.9個(gè)月，聯(lián)合療法的中位無進(jìn)展生存期（PFS）為11.4個(gè)月，化療為6.7個(gè)月。聯(lián)合療法的18個(gè)月PFS為31%，化療為3%。該組合的PFS獲益在各亞組中是一致的。聯(lián)合療法的客觀緩解率（ORR）為73%，化療組為47%。中期總生存期（OS）分析顯示，盡管 66%的化療隨機(jī)組患者接受了二線埃萬妥單抗治療，但該聯(lián)合治療呈有利趨勢(shì)[6]。

       10月23日，強(qiáng)生宣布了MARIPOSA的3期研究結(jié)果：與奧希替尼相比，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼在用于Ex19del或L858R替代的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療時(shí)可使疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低30%，結(jié)果還顯示，在第一次中期分析中，與奧希替尼相比，埃萬妥單抗聯(lián)合拉澤替尼在這些患者中的總生存期（OS）呈有利趨勢(shì)[7]。

       同時(shí)，楊森制藥還宣布了埃萬妥單抗的3期MARIPOSA-2研究的結(jié)果：與單獨(dú)化療相比，埃萬妥單抗聯(lián)合或不聯(lián)合拉澤替尼聯(lián)合化療的方案在EGFR ex19del或L858R替代的局部晚期或轉(zhuǎn)移性奧希替尼耐藥后NSCLC患者中分別降低了56%和52%的疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)果還顯示，與單獨(dú)化療相比，兩種 Rybrevant方案在這些患者中顯著改善了客觀緩解率（ORR）、顱內(nèi)無進(jìn)展生存期（PFS）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）[8]。

       埃萬妥單抗在國(guó)內(nèi)正在進(jìn)行申報(bào)上市，它的上市申請(qǐng)于2023年10月26日獲藥監(jiān)局受理，注冊(cè)分類為2.2（受理號(hào)：JXSS2300080)。

       4

       首 個(gè)國(guó)產(chǎn)靶向EGFR ex20ins藥物舒沃替尼獲批

       舒沃替尼（sunvozertinib，DZD9008）是由迪哲醫(yī)藥專門針對(duì)EGFR ex20ins突變進(jìn)行差異化設(shè)計(jì)的口服，有效，不可逆和選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑，同時(shí)也可抑制EGFR-T790M突變，是迄今為止肺癌領(lǐng)域首 個(gè)且唯一獲中美雙“突破性療法認(rèn)定”的國(guó)創(chuàng)新藥，于2023年8月22日在我國(guó)正式獲批，用于二線治療EGFR ex20ins突變NSCLC患者，成為首 個(gè)國(guó)產(chǎn)獲批上市的靶向EGFR exon20ins突變型藥物。

       對(duì)兩項(xiàng)正在進(jìn)行的關(guān)鍵性研究（WU-KONG1[NCT03974022]和WU-KONG6 [NCT05712902 & CTR20211009]）的初步分析表明，舒沃替尼在二線或以上治療具有EGFR ex20ins的晚期NSCLC患者中具有良好的療效和安全性。

       與此同時(shí)，舒沃替尼也在沖向一線療法。今年的ESMO會(huì)議上，舒沃替尼作為單藥一線治療在EGFR ex20ins的NSCLC患者中顯示出良好的抗腫瘤療效和可接受的安全性。

       截至2023年2月21日，共有28名患者被納入療效分析（200 mg，n = 19；300 mg，n = 9）。中位年齡為67歲，75.0%（21/28）為女性。基線ECOG PS為0 或1。大多數(shù)患者（96.4%，27/28）在研究開始時(shí)患有轉(zhuǎn)移性疾病，其中21.4%（6/28）有>3個(gè)轉(zhuǎn)移部位，32.1%（9/28）有基線腦轉(zhuǎn)移（BM）。

       研究結(jié)果顯示：IRC收治20例患者達(dá)到腫瘤緩解，最 佳 ORR為71.4%（200mg，68.4%；300mg，77.8%）。尚未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間。安全性研究結(jié)果與既往舒沃替尼研究結(jié)果一致[9]。

       一項(xiàng)3期、多國(guó)、隨機(jī)研究（WU-KONG28，NCT05668988）正在進(jìn)行中，旨在比較舒沃替尼與化療作為EGFR ex20ins NSCLC 的一線治療。

       5

       三代EGFR靶向藥伏美替尼加入一線搶奪戰(zhàn)

       除了以上獲批的三款EGFR ex20ins靶向藥之外，臨床上還有很多公司在開發(fā)針對(duì)EGFR ex20ins的藥物（圖2），其中于2021年3月獲批的三代EGFR靶向藥伏美替尼一線治療EGFR ex20ins NSCLC患者取得積極結(jié)果。

       圖2.部分臨床在研的EGFR ex20ins靶向藥

       伏美替尼是由艾力斯研發(fā)的一種口服、能穿透血腦屏障的EGFR抑制劑，經(jīng)過改良以適用于包括EGFR ex20ins在內(nèi)的各種EGFR突變。

       今年的WCLC會(huì)議上，上海市胸科醫(yī)院韓寶惠教授報(bào)告了“口服、腦滲透、選擇性EGFR抑制劑伏美替尼治療EGFR ex20ins突變晚期NSCLC的1b期研究”結(jié)果。

       截至2023年1月18日的數(shù)據(jù)截止日期，共有79名患者接受治療。30名初治患者接受了伏美替尼240 mg每日一次（QD），49名既往接受過治療的患者被隨機(jī)分為2個(gè)隊(duì)列，分別接受伏美替尼240 mg QD或伏美替尼160 mg QD。

       伏美替尼240mg初治組IRC評(píng)估的確認(rèn)ORR為69.0%，經(jīng)治的伏美替尼240mg和160mg組的ORR分別為50.0%和40.9%。三組IRC評(píng)估的疾病控制率（DCR）分別為96.6%、95.5%和90.9%，中位無進(jìn)展生存期（PFS）分別為10.7個(gè)月、7.0個(gè)月和5.8個(gè)月[10]。

       目前艾力斯已經(jīng)開啟伏美替尼針對(duì)EGFR ex20ins NSCLC一線啟動(dòng)了3期注冊(cè)臨床研究（FURMO004研究），該研究是艾力斯與ArriVent合作啟動(dòng)的第一個(gè)全球、3期、多中心、隨機(jī)對(duì)照、開放標(biāo)簽研究。國(guó)內(nèi)臨床研究由艾力斯實(shí)施，國(guó)外臨床研究由ArriVent實(shí)施，國(guó)內(nèi)臨床研究IND于2023年4月獲得批準(zhǔn)，國(guó)外已在美國(guó)、法國(guó)、日本等多個(gè)國(guó)家獲批進(jìn)入臨床階段，并在今年上半年已經(jīng)完成海外首例患者入組。

       — 小結(jié) —

       EGFR是一個(gè)經(jīng)典的腫瘤靶點(diǎn)，它的突變與很多疾病有關(guān)，尤其是肺癌，已經(jīng)有很多EGFR靶向藥獲批上市，包括1-3代小分子抑制劑。

       EGFR也是一個(gè)非常容易突變的蛋白，EGFR ex20ins是其第三大突變類型，該突變導(dǎo)致ATP結(jié)合口袋改變與經(jīng)典型突變的不同，導(dǎo)致對(duì)現(xiàn)有的1-3代EGFR抑制劑不敏感。

       目前臨床上有三款專門針對(duì)該突變的靶向藥獲批上市，莫博賽替尼因臨床3期效果不佳而被FDA要求撤市，埃萬妥單抗和舒沃替尼都在一線取得積極結(jié)果。

       莫博賽替尼在美國(guó)的撤市不知是否會(huì)影響在中國(guó)的使用，目前莫博賽替尼在國(guó)內(nèi)二線治療臨床獲益明顯，在國(guó)內(nèi)售價(jià)為37588元/盒（40mg*112粒），一個(gè)月的費(fèi)用是40273元，而舒沃替尼片售價(jià)為9040元/盒（150mg*14片），根據(jù)用量計(jì)算，舒沃替尼片一個(gè)月的費(fèi)用為38742元，兩者治療費(fèi)用相差不大，后續(xù)莫博賽替尼如果成功進(jìn)入醫(yī)保，價(jià)格大幅度降低的話，相信還是會(huì)放量增長(zhǎng)的。

       此外，國(guó)產(chǎn)伏美替尼也在沖向一線療法。今年WCLC會(huì)議上，伏美替尼一線治療EGFR ex20ins NSCLC患者都取得積極結(jié)果，正在啟動(dòng)3期臨床。