抗體偶聯(lián)藥物已然成為除了免疫檢查點(diǎn)抑制劑以外，另一備受關(guān)注的領(lǐng)域。眾所周知，抗體偶聯(lián)藥物主要由三部分組成，分別為靶向特異性抗原的抗體、有效載荷和連接子[1]。其中，有效載荷以小分子細(xì)胞毒藥物為主。相較于單獨(dú)使用小分子細(xì)胞毒藥物，抗體偶聯(lián)藥物的優(yōu)勢(shì)在于其通過(guò)抗體將有效載荷遞送到特定位置，進(jìn)而降低對(duì)全身系統(tǒng)的暴露量進(jìn)而提高治療獲益風(fēng)險(xiǎn)比，但同時(shí)抗體的引入也是一把雙刃劍，比如增加免疫原性風(fēng)險(xiǎn)等。

       此外，由于ADC復(fù)雜的組成，其藥代動(dòng)力學(xué)特征與常規(guī)的小分子抗腫瘤藥物和單克隆抗體大有不同，這也為臨床研究中劑量選擇帶來(lái)一定的挑戰(zhàn)。下面，小編將從國(guó)內(nèi)外指導(dǎo)原則出發(fā)，隨后以Nectin-4

       ADC Enfortumab為例，帶大家了解ADC類藥物的臨床藥理特征。

       圖1. 抗體偶聯(lián)藥物基本結(jié)構(gòu)[1]

       PART.

       01

       國(guó)內(nèi)外指導(dǎo)原則

       對(duì)抗體偶聯(lián)藥物臨床藥理規(guī)定

       2023年4月，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局頒布了《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》[2]，并強(qiáng)調(diào)合理的給藥策略是影響ADC藥物獲益風(fēng)險(xiǎn)特征的關(guān)鍵因素，需綜合考慮抗體和有效載荷之間的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)差異。此外，指導(dǎo)原則還指出ADC藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究，至少包括偶聯(lián)抗體、總抗體、非偶聯(lián)的小分子化合物和活性代謝產(chǎn)物。

       2022年2月，F(xiàn)DA發(fā)布了《抗體偶聯(lián)藥物臨床藥理考量指導(dǎo)原則》草案，其主要規(guī)定了ADC藥物在臨床藥理方面的相關(guān)內(nèi)容[3]，涉及生物分析方法、劑量/暴露量-效應(yīng)關(guān)系、內(nèi)在因素（肝腎功能損傷、體重、年齡等）、QTc評(píng)估、免疫原性和藥物相互作用。另外，該草案中還闡述了在哪些情況下建議或不建議進(jìn)行檢測(cè)的分析物，如非偶聯(lián)的小分子化合物在充分靈敏方法下未檢出，F(xiàn)DA可能不建議檢測(cè)該部分；在QTc評(píng)估時(shí)，檢測(cè)非偶聯(lián)小分子化合物和活性代謝產(chǎn)物就足夠了。

       PART.

       02

       Enfortumab藥代動(dòng)力學(xué)特征

       Enfortumab由全人源抗Nectin-4 IgG1 kappa單克隆抗體、蛋白酶可裂解馬來(lái)酰亞胺?？ɡi氨酸-瓜氨酸連接鏈和小分子微管破壞劑單甲基奧瑞他汀E（MMAE）三部分組成，其推薦給藥劑量為1.25 mg/kg（最大劑量125 mg），分別在一個(gè)周期（28天）的第1天、第8天和第15天進(jìn)行靜脈輸注。Enfortumab注冊(cè)路徑和臨床研究數(shù)據(jù)可詳見：重磅ADC/Keytruda組合療法獲FDA批準(zhǔn)，OS和PFS翻倍！ADC聯(lián)合PD-1/L1時(shí)代來(lái)臨內(nèi)容。

       圖2. Enfortumab結(jié)構(gòu)，來(lái)源：藥渡數(shù)據(jù)

       基于EV-101研究劑量爬坡階段藥代動(dòng)力學(xué)（PK）分析結(jié)果顯示，Enfortumab在0.5-1.25 mg/kg劑量范圍內(nèi)，呈線性劑量比例性藥代動(dòng)力學(xué)特征，無(wú)明顯蓄積[5]。Enfortumab和MMAE經(jīng)一個(gè)周期給藥后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，最大血藥濃度（Cmax）分別為27.7 μg/mL和4.79 ng/mL，0至28天曲線下面積（AUC0-28d)分別為111 day*μg/mL和68.6 day*ng/mL，谷濃度為0.267 μg/mL和0.566 ng/mL。

       截至2019年1月，共收集了4個(gè)臨床研究中369名受試者的血樣，進(jìn)行Enfortumab和非偶聯(lián)MMAE群體PK建模[5]。其中，Enfortumab通過(guò)一級(jí)消除三房室模型描述其PK特征，而一級(jí)消除二房室模型以及從Enfortumab到MMAE呈指數(shù)下降轉(zhuǎn)換率描述非偶聯(lián)MMAE PK特征，清除率（CL）分別為0.104 L/h和2.72 L/h，消除半衰期約為3.35天（80.5 h）和2.44天（58.5 h），如圖3所示。

       圖3. 群體PK模型和參數(shù)

       此外，Enfortumab群體PK模型將體重、性別、血紅蛋白、基線腫瘤直徑總和以及腫瘤類型納入?yún)f(xié)變量分析，而MMAE模型則將白蛋白、ECOG評(píng)分、血紅蛋白、膽紅素、種族、體重和性別納入?yún)f(xié)變量分析。結(jié)果顯示，這些協(xié)變量影響無(wú)臨床意義。

       PART.

       03

       Enfortumab暴露量-效應(yīng)關(guān)系

       在暴露量效應(yīng)關(guān)系（ER）分析方面，數(shù)據(jù)來(lái)源于在第一周期D1、D8和D15接受1.25 mg/kg Enfortumab的尿路上皮癌患者，隨后以最 佳總體療效（BOR）、持續(xù)應(yīng)答時(shí)間（DOR）、無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）作為療效指標(biāo)，進(jìn)行暴露量與療效關(guān)系分析。

       其中，采用一元Logistic回歸模型評(píng)價(jià)BOR與Enfortumab和游離MMAE暴露量的關(guān)系。從圖4可以看出，Q2-Q4暴露量所預(yù)測(cè)的應(yīng)答率可達(dá)50%左右且趨近平穩(wěn)，表明超過(guò)1.25

       mg/kg劑量可能并不能進(jìn)一步帶來(lái)療效獲益。此外，申辦方還使用一元Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型評(píng)價(jià)DOR、PFS和OS與暴露量的關(guān)系，但具體結(jié)果未在審評(píng)報(bào)告中披露。

       圖4. 暴露量和BOR的關(guān)系[5]

       還通過(guò)一元Logistic回歸模型，評(píng)估3級(jí)以上TRAE發(fā)生率與暴露量的關(guān)系。據(jù)圖5所示，暴露量與不良事件呈正相關(guān)，但優(yōu)勢(shì)比相對(duì)較小，僅1.006，而在游離MMAE模型中，優(yōu)勢(shì)比也僅0.895，均無(wú)臨床意義。

       圖5. 暴露量和TRAE的關(guān)系[5]

       值得注意的是，披露的ER分析中僅納入1.25 mg/kg劑量數(shù)據(jù)，但未納入劑量0.5、0.75 mg/kg和1.0 mg/kg劑量組數(shù)據(jù)，因?yàn)檩^寬劑量范圍更有利于趨勢(shì)判斷，對(duì)劑量選擇上會(huì)更加清晰。有可能是因?yàn)槠渌麆┝拷M納入的瘤種較為雜亂，會(huì)影響對(duì)尿路上皮癌ER分析的結(jié)果和判斷，也有可能申辦方做了這類分析，但并未公開其結(jié)果。具體原因尚未可知。

       PART.

       04

       Enfortumab在特殊人群中的

       藥代動(dòng)力學(xué)特征

       腎功能損傷人群

       以基線估計(jì)的肌酐清除率用于評(píng)估腎功能損傷程度，并通過(guò)群體PK分析腎功能對(duì)Enfortumab和游離MMAE暴露量的影響。結(jié)果顯示，輕度（60

       圖6. 腎損傷對(duì)Enfortumab和非偶聯(lián)MMAE第一周期暴露量的影響[5]

       肝功能損傷人群

       群體PK建模和模擬結(jié)果顯示，與正常肝功能人群相比，輕度肝損傷人群對(duì)Enfortumab和游離MMAE暴露量無(wú)明顯差異[5]，但未評(píng)估中度或重度肝損傷人群。FDA認(rèn)為其他含有MMAE的ADC藥物，在肝損傷研究中中度或重度肝損傷人群相較于正常肝功能人群，更易發(fā)生3級(jí)以上不良反應(yīng)和死亡事件[5]。因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)建議禁止在中重度肝損人群中使用Enfortumab，并在說(shuō)明書中加以規(guī)定。

       PART.

       05

       小結(jié)

       綜上可見，Enfortumab除了檢測(cè)ADC以外，還對(duì)有效載荷EMMA濃度進(jìn)行檢測(cè)，并均建立了群體PK模型和ER分析，其復(fù)雜程度高于常規(guī)的小分子藥物，在臨床藥理方面的考量存在差異，在最 佳劑量的選擇上需更加謹(jǐn)慎。